J型曲線去哪了？

在大規模人口群體中，通常飲酒越多，早死的風險越高。長期觀察發現，風險最低、壽命最長的人並非完全不飲酒者，而是每週飲用少量酒精的人。因此，在死亡率與飲酒量的座標系中，曲線並非一條向上傾斜的直線，而更像是一個J形。

我在影片中描述了我們對這條曲線理解的演變（見 see.nf/jcurve），簡言之，我們很可能面臨的是「病態戒酒者效應」所造成的錯誤，這是因為將曾經飲酒者系統性地誤分類為終身不飲酒者。出於同樣原因，有些研究發現前吸煙者的死亡率比持續吸煙者還高。這並非戒煙導致健康惡化，而是因為健康狀況不佳才導致戒煙。

當研究人員重新檢視結果並修正歸類錯誤——將曾經飲酒者與終身不飲酒者分開——J型曲線便消失了。換句話說，死亡率與飲酒量的關係更為均勻，意即：飲酒越多，死亡率越高，低量飲酒並未對死亡率產生保護作用。

孟德爾隨機化

將不飲酒者與因病戒酒者混淆的事實提醒我們逆向因果關係的問題。我們也在一些研究中發現，這些研究表面上顯示傾向久坐看電視的人健康較差。究竟是電視讓人變病，還是因為生病才看更多電視？這也是為何有對照組的介入研究在證據層級中比觀察性研究更可靠，因為後者容易受到逆向因果與混淆因素的影響。例如：你可能較常搭配沙拉喝一杯葡萄酒，而非搭配芝士漢堡，這或許是人們認為葡萄酒較健康的原因。適量飲酒也往往代表較高的社經地位，而這本身就是壽命較長的預測因子。但有時候隨機對照試驗難以執行。讓參與者隨機分配每天抽一包菸數十年，既不實際也不合乎倫理，因此在醫療決策中，有時必須依賴觀察性資料。然而，我們現在有一項額外工具：「大自然的臨床試驗」——孟德爾隨機化。

當隨機對照試驗不可行或不適當時，孟德爾隨機化能提供關於因果關係的可靠結果。如前所述，揭穿HDL膽固醇作為保護因子的迷思，部分來自孟德爾隨機化研究，該研究發現基因組合隨機賦予終身較高HDL水平的受試者，並未在多年後罹患較少心臟病。科學家不需隨機分配，因為特定的精子與卵子在結合時已完成這項隨機化。是否有方法研究自受孕起就被隨機分配為不常飲酒的人？令人驚訝的是，有的。

如前所述，肝臟中兩種酵素將酒精轉化為二氧化碳和水，但過程中會產生乙醛，這是代謝的有毒中間產物，會引起噁心和不適的潮熱反應。如果你天生擁有分解乙醛較慢的酵素變異，或產生乙醛較快的酵素變異，乙醛會在血液中累積，使飲酒成為一生中相對不愉快的經驗。這意味著有人天生較不可能飲酒。他們的心臟病風險是否如觀察性研究中原始J型曲線所示較高？不，他們的心臟病風險較低。由此可推論，即使是輕度至中度飲酒者，若進一步減少酒精攝取，也是在為健康做出貢獻。

真正的隨機化

在某些觀察性研究中，即使檢查了混淆因素和逆向因果，J型曲線仍然存在。可能與減少飲酒相關的基因變異本身具有獨立的保護功能，這會削弱孟德爾隨機化資料的證據價值。結果，醫學文獻中爆發激烈且激烈的爭論，一些科學家堅持J型曲線（尤其是受產業資助者），而另一些則將任何所謂的正面效果視為過時的幻想或酒精產業的公關操作。美國國家衛生研究院（NIH）結論指出，我們需要一項隨機對照試驗來徹底解決這個問題。於是「適量飲酒與心血管健康試驗」誕生。

該研究需要數千名50歲以上、心血管疾病風險較高的志願者。半數需戒酒六年，另一半則每天飲用少量酒精。哪一組會有較多心臟病發作、中風、糖尿病病例或死亡？然而，問題出現了：NIH研究團隊違反美國政策基本規定，讓安海斯布希（Anheuser-Busch）和喜力（Heineken）等大型企業承擔了該研究一億美元（100000000美元）成本的大部分。研究負責人及其他NIH官員堅稱產業資助者不會參與研究設計，但《紐約時報》透過《資訊自由法》取得的電子郵件顯示，情況並非如此。批評者抱怨研究結果未考慮癌症和心臟衰竭，儘管酒精已知與兩者相關。內部調查後，該試驗被突然終止，當時NIH主任表示：「界線被越過太多，令我們震驚。」適量飲酒與心血管健康試驗就此結束。

即使找到公正的資助者，目前也無法在倫理上合理地透過隨機分配鼓勵人們飲酒。該研究設計不久後，全球疾病負擔研究（Global Burden of Disease Study）發表了基於近700個資料來源的最全面酒精攝取整體影響評估。結論由世界衛生組織（WHO）和世界心臟聯盟（World Heart Federation）確認，明確且無歧義：「最安全的酒精攝取量是零。」