第 193 章
其他作為補充劑的NAD+促進劑
在一項為期十二週的NMN補充劑研究中，針對年長者出現了類似的問題。該研究由NMN製造商資助，作者得出結論認為NMN「改善下肢功能並減少嗜睡」，但對其他16項指標，包括其他下肢功能測試和疲勞，則沒有顯著影響。由於NMN的研究非常少，採用廣泛篩選的方式是可以理解的——希望盡可能廣泛地尋找值得進一步研究的額外效果——但單獨看這樣的研究，並不足以成為產品功效的有力證據。
上述所有NMN研究均在健康受試者中進行。如果在代謝疾病患者中測試NMN會如何？一項研究將超重或肥胖的絕經後女性且有糖尿病前期的患者隨機分配接受NMN或安慰劑，持續十週。NMN似乎未對體重或體組成、肝脂肪、血壓或其他十多項代謝參數產生變化，但改善了肌肉胰島素敏感性——儘管不足以影響胰島素水平或短期及長期血糖調節。可能是因為肝臟和體脂的胰島素敏感性未改變。NMN也未顯示對線粒體功能、肌肉力量、疲勞度或恢復有任何影響。
關於安全性，NMN支持者強調該物質天然存在於水果和蔬菜中，但即使是含量最高的來源（毛豆、牛油果和西蘭花）每份含量也不到典型NMN補充劑劑量的百分之一。牛奶（無論是人奶還是其他）中的NR情況亦同。雖然有針對大鼠和狗的NMN安全性研究，但與NR不同，NMN在補充劑典型劑量下的人類安全性尚未確立。截至2023年初，NMN作為膳食補充劑的銷售仍處於法律灰色地帶。
有啮齒類動物研究顯示NMN可能對代謝產生負面影響，但最嚴重的警告涉及神經退行性疾病。NMN在神經細胞中的累積具有毒性。由於NR會轉化為NMN，NR補充劑同樣存在此問題。這種神經損傷類型（軸突病變）是多種神經退行性疾病的重要因素，包括青光眼。在體外實驗中，阻斷NMN合成酶似乎有助於受損神經元——這種保護作用可被添加NMN逆轉；添加NMN降解酶也證明具有保護作用。但臨床效果仍屬理論，因為這些損害僅在魚類、小鼠和培養皿中觀察到。
有時NMN補充劑甚至根本不含NMN。ChromaDex公司是競爭產品「Tru Niagen」（一種NR形式）的銷售商，該公司聲稱分析了亞馬遜網站上市場份額最大的22款NMN產品，發現大多數產品中NMN含量低於檢測限——實際上幾乎不存在。諷刺的是，許多這些疑似假冒的NMN產品附有「分析證書」，且擁有數百甚至數千條正面顧客評價。顯然，只有3款產品的NMN含量與標籤標示相符。當然，ChromaDex本身也存在爭議；美國食品藥品監督管理局（FDA）和商業改善局（BBB）均指控該公司對Tru Niagen作出誇大和虛假的宣稱。總之：NR相對安全但無效，NMN既不安全也無效。
其他作為補充劑的NAD+促進劑
那麼色氨酸、NAD+、NADH、NMNH和NRH呢？我在see.nf/othernad詳細介紹了它們。總結來說，色氨酸限制可能有用；直接攝取NAD+因不穩定和生物利用率低而大多無效；雖然NMNH和NRH更有效，但這不一定是好事，因為NRH可能促進炎症和氧化——NMNH可能也帶來這些有害影響（因為它必須轉化為NRH才能進入細胞）。
對炎症和癌症的潛在副作用
NAD+前體如NAM、NR和NMN的大多數副作用相對罕見且輕微，例如腹瀉、噁心、皮疹、潮熱和腿部抽筋。NR和NMN均會增加NAM水平，因此與NAM分解產物相關的抑制sirtuin、甲基缺乏和潛在副作用的擔憂同樣適用於它們。我在see.nf/nadprecautions中詳細討論過，但基本上癌症患者、癌症康復者、有癌症家族史的人，以及可能還有炎症疾病或活動性嗜血桿菌感染者，應特別謹慎使用NAD+促進劑。
哪種促進劑最好？
在作為補充劑的NAD+促進劑中，沒有明顯突出者，因為實驗室中發現的多數前臨床效果尚未轉化為人體臨床益處的證據。但鑑於NAD+生理的複雜性——涉及多種前體、生物合成途徑、回收路徑和無數酶——這種缺乏療效或許在意料之中。是否補充NAD+促進劑能達到其宣傳效果的哪怕一小部分，現在還言之過早。仍需更多、更大規模和更長期的研究來證明安全性和有效性。
問題在於NA、NAM、NR和NMN都是天然產物，無法申請專利，因此缺乏資金支持設計良好的臨床研究。NR的研究比NMN多，是因為最初NR獲得了專利，直到2021年才被認定不可專利。
或許盲目大量補充NAD+前體並非恢復組織NAD+水平的最佳方式。人體似乎過於聰明，不會允許如此粗暴的干預改變組織中的NAD+水平。這些補充劑可能只是從更自然選擇中分散注意力的有利可圖的干擾。
自然提升NAD+水平的方法
一般而言，有三種方法可以提升NAD+水平。攝取更多NAD+前體只是其中之一。其他兩種是通過激活NAD+合成酶促使身體自行合成更多NAD+，以及通過抑制過量NAD+的分解來減少消耗。
上調NAMPT
NAD+合成最重要的因素是酶NAMPT，其在人體肌肉中的含量隨年齡下降。20歲至80歲期間，肌肉中NAMPT含量穩定下降約40%。肝臟中NAMPT含量則下降一半。研究顯示，動脈粥樣硬化、癌症、糖尿病和類風濕性關節炎等與年齡相關的疾病會加劇NAMPT的下降，這引發了先有雞還是先有蛋的問題。這正是介入研究的切入點。
在老化的大鼠和小鼠中也發現了類似的NAMPT下降。提升這種酶會有幫助嗎？增加NAMPT或其他物種的同等酶可延長酵母、果蠅和啮齒類動物的壽命。在小鼠中，增加NAMPT還能改善有氧能力和耐力，並延長壽命。
增加NAMPT表達可將小鼠肌肉中的NAD+水平提升至與提供膳食NAD+前體相同的程度，但你可能還記得，大多數人服用NAD+前體並不會影響肌肉中的NAD+水平。事實上，這類補充劑甚至會抑制NAMPT並提升甲基化酶以排除過量物質。長期使用此類補充劑不僅導致甲基缺乏，若某天停用，情況可能更糟。但有一種方法可以自然且完全不依賴補充劑地提升NAMPT和NAD+水平：運動。