菸酸（NAM）

NA 的安全邊際，即最高可耐受上限與建議每日攝取量的比率，在半打其他常見維他命中是最小的。然而，這個上限是基於潮紅反應設定的，潮紅雖然令人不適，但被認為無害且多數會自行消退。長期使用也可能導致其他不適，如胃潰瘍、嘔吐、腹痛、腹瀉、黃疸及其他肝損傷跡象（尤其是緩釋製劑）。此外，理論上過量攝取 NA 可能導致帕金森氏症。由於潮紅不適及更嚴重副作用的風險，研究興趣已轉向其他 NAD+ 前驅物質。

菸醯胺（NAM）

自從知道菸醯胺（NAM）也能治療糙皮病以來，NA 與 NAM 常被合稱為菸酸或維他命 B3，儘管它們是不同的化合物。例如，NAM 不會引起同樣的潮紅反應。（早期研究中歸因於菸醯胺的面部潮紅，可能是因為未完全純化的製劑中殘留了 NA。）

NA 是否能產生比 NAM 更多的 NAD+ 尚不明確。兩者都未被證明能提升長壽蛋白活性，但都能延長秀麗隱桿線蟲（C. elegans）的壽命。關於 NA，我未找到壽命延長的研究，但 NAM 有研究顯示未能延長小鼠壽命。那麼在人類中可期待哪些臨床效果？

我檢視了局部塗抹菸醯胺的抗老化效果，以及口服菸醯胺對抗皮膚癌的顯著能力。儘管在小鼠中結果有希望，但它未能預防第一型糖尿病，僅有助於保護新診斷第一型糖尿病患者剩餘的功能，但顯然不足以影響血糖調節。那麼它能用作 NAD+ 促進劑嗎？

在患有線粒體肌病的人中，NA 提升了肌肉中的 NAD+ 水平，並改善了線粒體及肌肉功能，但在健康人中肌肉 NAD+ 水平沒有變化。然而，對照組的平均年齡為 50 歲。那麼年長者的肌肉 NAD+ 水平可能較低呢？在年長者中測試了四種 NAD+ 前驅物：色氨酸、NA、NAM 和 NR。它們均無法改善肌肉力量或功能，未影響線粒體功能，甚至未提升肌肉中的 NAD+。但為何不嘗試 NAM 呢？這裡同樣存在副作用。

與 NA 類似，NAM 在高劑量下也可能引起胃腸不適及肝毒性跡象。此外，NAM 透過甲基化可能引發更多問題。分解過量 NAM 的第一步是加入甲基形成 MeNAM。MeNAM 可穿過血腦屏障，且在體外對神經細胞有毒性。這或許解釋了為何 NAM 會在大鼠中產生類帕金森氏症狀，以及為何帕金森氏症患者大腦中可能有較高的 NAM 甲基化酶水平。過量 NAM 也可能耗盡體內的甲基供應。

你可能還記得「表觀遺傳學」章節中提到，DNA 甲基化對調控基因表達不可或缺。大鼠在攝取極高劑量 NAM（換算成人類攝取量遠超正常）時，因 NAM 引起的甲基缺乏導致脂肪肝和腎臟腫脹的表觀遺傳變化被認為是原因。那麼較低劑量的 NAM 補充是否會影響人類的甲基化？答案是肯定的，甚至單次 100 毫克劑量就會。

甲基化在分解戰鬥或逃跑激素如去甲腎上腺素，以及神經傳導物質如血清素和組織胺中也扮演關鍵角色。服用 100 毫克 NAM 幾小時後，這三種激素的水平均上升，暗示其代謝受損，因為甲基被用來應付額外的 NAM。此外，還發現同型半胱氨酸顯著增加，這是甲基化反應的副產物，也是心血管及失智風險因子。

NAM 的另一個可能問題是其作為長壽蛋白抑制劑的特性。服用 NAD+ 前驅物的目的不正是為了提升長壽蛋白活性嗎？長壽蛋白酶消耗 NAD+ 並產生 NAM，這使身體能將 NAM 回收再利用成 NAD+，長壽蛋白也能重複使用它。但這也意味著身體可利用 NAM 作為負反饋機制。就像冬天溫控器感應過熱會關閉暖爐，身體在感知到過多 NAM 時會降低長壽蛋白對 NAD+ 的使用。由於人類演化時期沒有 NAM 藥丸，若突然大量出現 NAM，身體會認為長壽蛋白產生過多 NAM，於是抑制其活性。這或許解釋了為何 NAM 未能延長小鼠壽命。20 年前首次描述 NAM 抑制長壽蛋白效應時，科學家警告「長期菸醯胺治療在人類中可能有害」。

菸醯胺核苷（NR）

NR 和 NMN 是比 NA 或 NAM 更有前景的 NAD+ 前驅物，因為它們不會引起潮紅，也不會直接抑制長壽蛋白。在小鼠中，NR 和 NMN 均能提升肝臟 NAD+ 水平，但只有 NR 能提升肌肉 NAD+ 水平。此外，NR 是迄今唯一能延長小鼠壽命的 NAD+ 促進劑。

至少有十項 NR 臨床研究顯示，它能將人體血液中的 NAD+ 水平提升最多達 168%。然而，這些劑量大多超過 300 毫克，即美國 FDA 和歐洲食品安全局認定的安全每日劑量。在核准劑量下，NAD+ 水平提升約 50 至 60%，但與安慰劑相比，無任何劑量能影響人體肌肉中的 NAD+ 水平。

相較於 NMN，NR 在生物利用率和安全性方面的較多數據，使部分人宣稱 NR 是首選的 NAD+ 前驅物。這些「部分人」指的是生產 NR 補充劑的化工公司員工。經過所有 NR 人體研究後，問題是：有哪一項顯示臨床益處？很遺憾，沒有。