NAD+ 水平會隨年齡下降嗎？

NAD+ 作為抗衰老策略的廣告承諾是：在包括人類在內的所有物種中，NAD+ 水平會隨時間自然下降，而這種下降是每個生物體衰老的最重要原因之一。聲稱通過恢復年輕時的 NAD+ 水平，可以延緩甚至逆轉與年齡相關的疾病。哈佛和麻省理工學院的兩位領域專家分別表示，NAD+ 促進劑實現了「提升身體對多種疾病的抵抗力，從而延長人類健康壽命的承諾」，以及通過 NAD+ 補充激活長壽蛋白「或許是衰老研究中最實際可行的見解」。當然，兩者都與數百萬美元的膳食補充劑公司有牽連。

第一個前提——即 NAD+ 水平隨年齡下降——受到質疑。例如，2022 年的綜述《NAD+ 隨年齡下降——普遍真理還是偏見共識？》發現，儘管系統性聲稱相反，但支持此前提的證據非常稀少。事實上，在迄今為止最全面的研究中，只有約一半老鼠組織樣本中發現 NAD+ 水平有顯著變化。人類受試者的研究數據（詳見 see.nf/nadecline）同樣不一致。

最終，鑑於關於此主題的研究結果矛盾且數量驚人地少，聲稱 NAD+ 隨年齡增加而下降是誤導的。但無論如何，關鍵在於實際效果。那麼第二個前提——提高老年 NAD+ 水平能促進健康和延長壽命——又如何呢？

老鼠的健康壽命和壽命延長

醫學文獻中描述 NAD+ 促進劑對老鼠的效果為「戲劇性」和「顯著」。接受治療的老鼠體力更好、耐力更強，視力更佳，骨骼更強壯；肌肉萎縮、聽力喪失、卵巢老化和認知衰退被延緩、預防或逆轉。幾乎所有器官系統均有益處，包括動脈、大腦、心臟、免疫系統、腎臟、肝臟和肌肉功能改善。例如，僅一週的 NAD+ 促進劑治療就足以使一隻 22 個月大的老鼠的肌肉健康重要指標恢復到 6 個月大老鼠的水平。粗略來說，這就像將一個 70 歲的人變回 20 歲。

NAD+ 促進劑還能延長其他動物的壽命，推測是因為 NAD+ 依賴的長壽蛋白活性增加。這種延壽效應最早在 20 多年前的酵母細胞中證明。過度表達 NAD+ 合成相關基因使其複製壽命延長多達 60%。在微小線蟲 C. elegans 中，NAD+ 促進化合物延長壽命最多達 16%。在老鼠中，NAD+ 促進劑能將壽命延長約 5%，即使補充是在動物生命晚期開始，這在延壽療法中也很罕見。

難怪許多人對各種促進 NAD+ 的膳食補充劑充滿熱情。大問題是，這些對健康壽命或壽命的影響是否能轉化到人類身上。

NAD+ 促進劑作為膳食補充劑

目前市場上主要有四種 NAD+ 促進劑：菸鹼酸（NA），又稱菸酸；菸醯胺（NAM），又稱菸醯胺；菸醯胺核苷（NR）；以及菸醯胺單核苷酸（NMN）。NAD+ 也可以直接給予，還有還原型 NADH。此外，還有 NMN（NMNH）和 NR（NRH）的還原型。這樣就形成了一整套字母湯：NAD、NA、NAM、NR、NMN、NADH、NMNH 和 NRH。我們的身體也能從氨基酸色氨酸合成 NAD+。鑑於 NAD+ 的不可或缺性，身體能從多種不同前體物質以多種方式合成它也就不足為奇。

將色氨酸轉化為 NAD+ 需要八個步驟，而 NA、NAM 和 NR 僅需兩到三個步驟即可轉化為 NAD+。NMN 是 NAD+ 的直接前體，但口服 NMN 或 NR 時，它們似乎通過血液中的快速分解、肝臟的主動轉化或微生物群轉化為 NA 或 NAM。那麼為何要服用較昂貴的 NMN 或 NR，既然最終都變成 NA 或 NAM？大量購買 NA 或 NAM 每天只需幾分錢，而 NR 或 NMN 則約需一美元每天。這意味著 NR 或 NMN 每年花費數百美元，而 NA 或 NAM 不到五美元。但到底是否值得服用這些補充劑呢？

菸鹼酸（NA）

菸鹼酸的名稱在 1940 年代改為菸酸，以避免與尼古丁混淆。這兩個名稱可能都比原名「PP 維他命」（英文 pellagra prevention，意指預防糙皮病）更好。

1950 年代，NA 成為全球首個降膽固醇藥物。這促成了約二十多項研究，涉及數萬名參與者，服用高劑量 NA 長達五年，並產生了迄今為止最可靠的 NAD+ 前體安全性數據。最令人印象深刻的益處來自 1960 和 1970 年代的冠狀動脈藥物項目。15 年的追蹤顯示，服用高劑量 NA 15 年的參與者絕對死亡率下降了 6.2%（NA 組為 52%，對照組為 58.2%）。這引發了數個大型臨床試驗，但結果慘敗，其中一項甚至提前終止。

整體而言，非營利組織 Cochrane 的一項薈萃分析得出結論：「未發現菸酸療法的益處證據」。一種可能的解釋是，早期有希望的研究使用即釋型菸酸，而較新的失敗研究使用緩釋（延遲釋放）製劑。高劑量下，普通菸酸通常會引起強烈潮紅和熱感，類似更年期熱潮紅。為減少這些不適，開發了緩釋版本，使菸酸成為數十億美元的暢銷藥，但其降膽固醇效果不佳。

大型臨床試驗的失敗導致該藥在歐洲下架，並從美國心血管疾病預防臨床指南中移除。菸酸製劑仍用於無法耐受他汀類藥物的心臟病患者，但作為一般人群的 NAD+ 促進劑，其使用價值如何？