多酚後生元

認知障礙症中的微生物群操控

在see.nf/gutbrain中，我展示了一個名為「糞便微生物移植後阿茲海默症症狀快速改善」的顯著案例研究，並討論了數十項關於益生元、益生菌和發酵食品對認知表現影響的隨機對照試驗中矛盾的結果。不幸的是，一些最有希望的發現因數據準確性的疑慮而蒙上陰影，其中包括2019年在中國批准用於治療輕度至中度阿茲海默症的益生元寡聚甘露糖。

多酚後生元

正如纖維的益處在於為有益細菌提供益生元及其產生的後生元代謝產物（短鏈脂肪酸），多酚也能作為益生元並產生有益的後生元。例如，食用藍莓後一小時，血液中藍莓色素水平急劇上升，但隔天血液中出現了新的藍莓衍生物質，因為細菌將其轉化為新的產物。來自漿果的多酚可說是源源不絕的禮物。

正如我在see.nf/urolithins中詳細描述的，一類對抗老化重要的後生元是尿囊素。我們友善的腸道菌群在結腸中由小腸吸收的鞣花酸形成尿囊素，鞣花酸是我們食用的鞣花酸單寧（一種最常見的單寧形式，具有特有的澀味，是我們祖先飲食的一部分，如漿果、堅果、橡果和樹葉）產生的。由於單寧不可被生物利用，營養科學中曾將其視為次要成分甚至「抗營養素」，但當認識到它們可被微生物群轉化為尿囊素後，這一觀點「發生了巨大變化」，尿囊素現在被認為是漿果、堅果和石榴等食物部分正面效應的原因。

在秀麗隱桿線蟲中，尿囊素通過觸發線粒體自噬（mitophagy）延長壽命，這種線粒體自噬能防止缺陷線粒體隨年齡累積。老年人中線粒體自噬下降與肌肉質量減少及體能下降（行走速度變慢）相關。在老年齧齒動物中，尿囊素被發現能通過改善體能表現抵抗肌肉功能的年齡相關下降；在人類中，尿囊素能誘導肌肉活檢中更佳線粒體健康和生物生成的分子標誌，類似於有氧運動後的狀態。這進而提升肌肉耐力，即使不運動亦然。與任何後生元一樣，關鍵在於必要的微生物是否存在。研究顯示，有些人只產生少量尿囊素，有些人的微生物群則完全無法產生尿囊素。

當人們飲用石榴提取物時，尿囊素產生者的低密度脂蛋白膽固醇顯著下降，而非產生者則無此變化。但經過數週補充後，部分非產生者轉變為產生者。這或許解釋了為何素食者傾向擁有更多尿囊素產生微生物，因為他們攝取更多植物性食物。但不同植物含量不同：在漿果和堅果中，波森莓、美國黑莓品種瑪麗安莓、喜馬拉雅覆盆子、石榴和核桃含有最高的鞣花酸單寧。

限制熱量攝取

從進化角度看，一天三餐（加零食！）是新的習慣。在see.nf/fasting中，我解釋了地球生命史是一部飢餓史。如果我們的生理如此適應反覆的匱乏，那麼限制飲食是否有益？禁食期間，不僅所有本用於消化和儲存的資源被釋放，細胞還會切換到保護模式，減少自由基和發炎造成的損傷。這就是激發作用（hormesis）的概念：「殺不死我的，讓我更強大。」這或許在一系列恐怖實驗中得到最明確的證明：老鼠暴露於廣島核輻射水平的伽馬射線，足以在兩週內殺死50%的動物，但那些在輻射前間歇禁食六週的老鼠，沒有一隻死亡。

禁食的時機

班傑明·富蘭克林說：「要延長生命，就縮短用餐時間。」這種激發式防禦強化是否能延長壽命？限制熱量延緩老化的話題在1930年代大蕭條期間興起，當時平均壽命似乎意外上升。這一現象早在第一次世界大戰期間丹麥就被觀察到，當時海軍封鎖限制了食物運輸，死亡率隨後下降了34%；後來在第二次世界大戰期間挪威，熱量攝入下降20%，死亡率下降30%。然而，當時飲食組成也發生變化，因為人們不得不吃大麥等飼料作物，而非原本用於飼養動物的飼料，令情況更複雜。

在實驗室中，限制熱量攝入但不營養不良，是延長多種物種健康壽命和壽命的最有效非藥物干預之一，被譽為「迄今為止老化生物學中最重要的發現」。簡單減少食物攝入可使酵母、果蠅和線蟲的壽命延長兩到三倍，並使大鼠和小鼠的平均及最大壽命延長最多50%。這類實驗非常簡單：給幾隻碗蓋蜘蛛（bowl-and-lid spiders）每週一隻蒼蠅，蜘蛛平均活81天；每週三隻蒼蠅，活64天；每週五隻蒼蠅，僅42天。

這些實驗中的動物不僅壽命更長，且更健康。明顯的老化過程減緩，且這一現象一直保留至靈長類動物，伴隨著對多種與年齡相關疾病的抵抗，並預防或延緩自體免疫疾病、癌症、心血管疾病、青光眼、腎病和神經退行性疾病。在第一部分，我詳細介紹了限制熱量延長壽命的理論基礎，從激活AMPK到自噬（清理錯誤折疊蛋白、受損細胞結構和衰老細胞的過程）。一篇關於間歇性禁食預防心代謝疾病機制的文章副標題是「清潔工其實是老闆」。

燃燒更旺的蠟燭燒得更快

另一種可能機制是減慢新陳代謝。由於我們經過數百萬年進化被編程以應對匱乏，當我們逐漸減重時，不僅無意識地減少活動以節省能量，代謝率也會調整。每減少一磅體重，靜息代謝率可降低七卡路里每日。若想靠節食減重，這是詛咒（see.nf/biggestloser），但實際上代謝減慢可能是好事。

限制熱量攝入能延長動物壽命，減慢代謝可能是其背後機制。或許這就是為何烏龜壽命是兔子的十倍。（查爾斯·達爾文1830年代從加拉帕戈斯群島帶回的烏龜哈麗特活到2006年。）或許慢真的能贏得比賽。