藥用植物中的微小RNA

某些藥用植物的效果是否也可能來自植物微小RNA？在see.nf/herbalmirnas中，我概述了人參、甘草、丹參和另一種傳統中藥金銀花中微小RNA的研究發現，後者在住院的新冠肺炎患者中似乎效果顯著。如我在影片中所述，不幸的是，該研究——就像疫情期間許多臨時試驗系列一樣——存在諸多不足。總之，微小RNA能夠解釋某些植物為何如此有效（以及某些有毒植物為何如此有毒）。

爭議焦點

食物中微小RNA具有治療作用的概念被形容為「引人注目、前沿且革命性」。最初的報告遭遇了相當大的質疑，隨後這一領域演變成激烈的爭論。許多後續嘗試重現原始發現的研究未能明確證實，醫學文獻中充斥著如《膳食微小RNA：獨角獸還是萬靈藥？》和《植物性飲食中的非編碼RNA：童話還是寶藏？》等社論。在see.nf/discord中，我討論了這場拉鋸戰。微小RNA仍是令人興奮的研究領域，但膳食微小RNA的生物學作用仍遠未明確確立。

食用動物微小RNA

當我們食用或飲用來自肉類、牛奶和雞蛋的動物微小RNA時會發生什麼？在某些情況下，動物微小RNA的攝取量可能遠大於植物微小RNA。問題在於，很難區分攝入的動物微小RNA與我們自身動物體產生的微小RNA，因為它們非常相似甚至完全相同。

科學家嘗試用基因改造的「敲除」小鼠來解決這一難題，這些小鼠的特定微小RNA基因被「敲除」，即失活或移除。例如，他們給微小RNA-451敲除小鼠飲用野生型小鼠、雞和豬的血液。當發現微小RNA-451在這些小鼠血液中循環並執行其調控功能時，他們確信食物中的動物微小RNA確實能影響生理功能。

撇開吸血小鼠不談，如何通過人體研究確認這些結果？這是一個重要問題，因為動物產品中存在多種促炎和促癌微小RNA，與人類的微小RNA百分之百匹配。即使肉類微小RNA無法與自身微小RNA區分，至少可以檢測食用肉類後微小RNA水平是否上升。針對牛和人類共有的三種微小RNA進行追蹤，食用牛肉後相關血液水平並未增加，儘管如你所記得，食用紅肉後的直腸活檢至少顯示結腸中微小RNA發生變化。另一方面，食用雞蛋後的雞微小RNA至少能在人體血液中檢測到。

一項由美國農業部資助的研究，題為《雞蛋中的微小RNA在健康成人中具有生物可利用性，並能調節外周血單核細胞中的微小RNA表達》，志願者食用水煮蛋。九小時內，他們的微小RNA-181a和微小RNA-181b水平分別上升至基線的約150%和300%，反映了雞蛋中這些微小RNA的相對豐富。這伴隨著受試者白血球中miR-181b已確認靶基因的抑制。為驗證食用雞蛋後雞微小RNA確實進入人體血液循環，而非僅間接增加內源性微小RNA水平，研究人員成功追蹤到一種雞微小RNA進入參與者血液循環。

飲用動物微小RNA

跨界基因調控可能性的最有力證據來自乳製品文獻。在所有研究的體液中，牛奶含有最高的微小RNA含量。牛奶是乳腺上皮細胞分泌的，這些細胞將充滿微小RNA的外泌體釋放到牛奶中。關於人類母乳的文獻表明，大多數這些微小RNA具有免疫調節作用，尤其是在哺乳的前六個月。我們早已知道母乳含有抗體和其他保護因子，提供被動免疫並支持免疫系統發育。這些因子在工業生產的嬰兒配方奶中缺失，此外，微小RNA可能進一步支持「母乳是最佳」這一常被引用的說法。

嬰兒不僅被哺乳，還被程式化。如今牛奶不再僅被視為嬰兒營養，而是一種高度發達的通訊系統，引導早期發育。例如，我們十多年前就知道牛奶中有某種物質能防止過敏。天然大鼠奶能防止大鼠幼崽過敏，但人工奶不能。微小RNA可能解釋為何哺乳相比配方奶更能保護免受哮喘和兒童傳染病侵襲，並促進更高智力。如果牛奶中的微小RNA能如此操控嬰兒生理，那麼斷奶後成人飲用牛奶——可能是其他物種的牛奶——會發生什麼？

熊貓、豬、人類、牛和水牛的牛奶共享一些高表達的微小RNA，但牛奶還含有數百種大量其他微小RNA——多達1500種不同微小RNA。由於牛奶中的大多數微小RNA被包裹在外泌體中，因此它們耐熱。雖然大多數外泌體及其內容物會被煮沸或超高溫處理（如製造常溫咖啡伴侶）破壞，但工業巴氏殺菌後牛奶中的相當部分微小RNA仍保持完整。這些微小RNA大多也能在成人消化過程中存活。

為證明一種物種牛奶中的微小RNA能進入飲用該牛奶的另一物種血液，研究人員給牛奶中的微小RNA加上螢光標記作為追蹤器。這些微小RNA添加到牛奶後，在小鼠的脾臟、肝臟、心臟和大腦中分布並積累。體外實驗中，人類細胞也能攝取這些微小RNA，導致多個基因表達上調和下調。當然，想像小鼠吸吮牛奶是荒謬的，但靈長類動物則……

牛奶中的微小RNA

內布拉斯加大學的政府資助研究人員讓男女志願者飲用不同量的牛奶——一杯、兩杯或四杯。大量且劑量依賴的牛奶微小RNA出現在他們血液中，於飲用後四小時達到峰值，並影響靶基因表達。但所測試的牛微小RNA與人類微小RNA完全相同。我們如何知道飲用牛奶不會刺激體內自身微小RNA的產生，而是牛奶中的微小RNA穿過消化道進入血液？一種不在牛奶中存在的對照微小RNA水平保持不變，但更有說服力的證據來自後續研究，利用高靈敏度PCR技術檢測牛微小RNA與人類微小RNA之間的微小差異。確實，飲用牛奶數小時後，牛特異性微小RNA在體內循環，令人信服地證明工業巴氏殺菌超市牛奶中的外泌體能進入人體組織。那麼，這意味著什麼？