倒轉時鐘

倒轉時鐘

我們的表觀遺傳年齡比實際年齡更能預測壽命和某些與年齡相關的疾病，這強烈表明DNA甲基化與年齡相關衰退的根本原因密不可分。那麼，這是否真正驅動人類衰老的因素，還是僅僅是年齡的被動指標？表觀遺傳時鐘是衰老的原因還是結果？如果它是一種主動力量，那麼它是可以被調整回去的。

你還記得克隆技術中，成人細胞如何被重新編程回到胚胎狀態嗎？不僅甲基化標記被抹去以釋放整個基因組，所有衰老的痕跡似乎也消失了。當然，我們不想把時鐘倒轉得太遠，變成一團無定形的細胞，但我們能否稍微倒轉時鐘，讓細胞回春？

幹細胞研究者山中伸彌因這項發現獲得諾貝爾獎，他鑑定出現稱為山中因子的少數DNA結合蛋白，負責細胞重新編程，原理上可將細胞重置為出廠設定。利用這些工具，一個國際研究團隊嘗試倒轉時鐘，恢復神經組織的再生能力。例如，幼兒的整個斷指尖端（包括骨骼）都能再生，但隨著年齡增長，我們逐漸失去這種能力。連接眼睛與大腦的視神經細胞也失去再生能力。但通過對山中因子稍作操控，研究人員成功將甲基化位點恢復到更年輕的狀態，恢復老鼠視力，並在培養皿中使人類神經細胞回春。細胞似乎保存了早期生命階段的表觀遺傳地圖的精確副本，作為逆轉衰老的指南。

甲基化校準

多運動、多吃水果和蔬菜、少吸煙、少吃肉，這些都有助於我們更慢老化，基因時鐘也會因此走得更慢。但我們能否直接干預DNA甲基化？許多因素影響甲基化模式，但變化難以解讀。例如，一項研究發現，男性高脂飲食僅五天就引起DNA甲基化的廣泛變化，影響超過6000個基因，且參與者恢復正常飲食六至八週後，這些變化只能部分逆轉。此外，過量攝取飽和脂肪與多元不飽和脂肪引起的甲基化變化不同，但其影響尚不明確。我們不知道這些表觀遺傳變化是否在生理效應中起作用，還是純屬隨機。

我們才剛開始篩選飲食和生活方式引起的表觀遺傳變化的影響。例如，我們已知純素者在腫瘤抑制基因和編碼DNA修復酶的基因上表現出低甲基化，這一點穩定區別於雜食者。甲基化會使基因沉默，而植物性飲食者在某種意義上解除了基因的束縛，這有助於他們整體較低的癌症發病率。同樣，素食者的超氧化物歧化酶較少被甲基化。這是一種抗氧化酶，每秒可消滅百萬自由基。低甲基化與該解毒酶表達量增加三倍相關，這解釋了「素食者對慢性疾病的更大保護」。

除了調整單一基因外，有跡象表明大規模甲基化變化影響健康和壽命。如果增加果蠅中觸發甲基化的酶，平均壽命可延長超過50％；抑制該酶則縮短壽命。但這一策略仍需在哺乳動物中驗證。

人類DNA的甲基化更為複雜。儘管如此，果蠅的研究結果暗示，普遍增加甲基化可能有利於延長壽命。

換個新葉子

葉酸是研究最透徹的飲食因素，因為它具有表觀遺傳效應。葉酸是葉酸鹽的一種形式，屬於B族維生素，濃縮存在豆類和綠色蔬菜中，並轉化為甲基供體。（葉酸一詞與葉子相關，源自拉丁文folium，意為「葉」。）DNA上的甲基基團，舉例來說，來自你沙拉中的葉酸、膳食補充劑中的葉酸或強化麵粉。大多數成年人每日建議攝取量為400微克（µg），但年長男女的平均每日攝入量不到300微克，三分之一甚至低於200微克。這會帶來什麼表觀遺傳後果？

在一項針對絕經後婦女的研究中，通過飲食適度降低葉酸水平以研究表觀遺傳效應。雖然葉酸水平未降至出現臨床缺乏症狀（如貧血）的程度，但所有參與者在兩個月內均出現全基因組低甲基化。然而，當參與者再次攝取足夠葉酸後，三週內即可逆轉。另一項針對更年長參與者的研究發現同樣的低甲基化現象，但逆轉所需時間更長，這凸顯了長期維持足夠葉酸水平的重要性。

即使沒有這種缺乏，對葉酸補充的隨機對照試驗的薈萃分析，採用最嚴謹的實驗室分析方法，也發現甲基化普遍增加，表明我們大多數人可能從飲食中攝取不足。由於沒有普遍的「正常」甲基化率標準，「低甲基化」是相對的，且難以在實際層面解讀這些變化。但我們的早期祖先攝取的葉子遠多於現代人，他們可能攝取的葉酸是我們的兩倍，因此我認為我們的葉酸狀態並不理想，因為當葉酸水平突然增加時，身體總會利用額外的甲基基團。但這很容易糾正。例如，只需遵循我在每日十二項（Daily Dozen）中對豆類和深綠色葉菜的建議。（Dr. Greger的每日十二項有iPhone和Android免費應用程式。）

危險的突變？