腦部用藥

「認知成功老化者」被視為健康生活方式的結果。普遍誤解是我們無法影響是否會患癡呆。為強調預防的重要性，我先介紹目前可用的治療選項。希望能讓你意識到預防疾病的重要性。

Aricept 與 Namenda

直到最近，基本上只有兩種治療方式：最常見的是膽鹼酯酶抑制劑，如多奈哌齊（Aricept），以及美金剛（Namenda）。阿茲海默症患者腦中一種變化是破壞透過神經傳導物質乙醯膽鹼互相溝通的神經細胞。透過抑制分解乙醯膽鹼的酶膽鹼酯酶，可抵銷乙醯膽鹼水平下降。這能緩解部分症狀，但無法阻止神經細胞的實際破壞。美金剛的機制較不直觀。阿茲海默症患者會失去NMDA受體（N-甲基-D-天冬氨酸），而美金剛作為NMDA阻斷劑，似乎也能幫助緩解症狀。不幸的是，兩種藥物都無法改善症狀到有重大差異的程度。

一項涵蓋超過60個隨機臨床試驗的統合分析得出結論，兩種治療的症狀緩解極小，應視為「臨床上無關緊要」。偶爾有中度以上改善的案例，但頻率與安慰劑相當。如此多研究涵蓋眾多患者，現已「統計上明確無藥物介入能在阿茲海默症患者中達到臨床顯著的症狀及功能改善」。但這是在新藥aducanumab（Aduhelm）上市之前。

Aducanumab 醜聞

Aducanumab是近20年來首款獲准用於阿茲海默症治療的藥物。美國食品藥品監督管理局（FDA）批准aducanumab成為近年最具爭議的決定之一。該藥不僅被認為臨床無效，三分之一接受者出現腦部腫脹或出血。FDA諮詢專家小組無一成員投票支持批准，三名委員抗議辭職，一人稱此為「近年美國最糟糕的藥物批准決定」。科學界的反應可由美國老年醫學會會長的評論「我頭都炸了……」概括。

完整故事可見see.nf/aducanumab。國會調查認為FDA批准aducanumab「充斥不規則」，對FDA程序違規及製藥公司Biogen忽視藥效提出嚴重質疑。但這未阻止FDA於2023年加速批准類似抗體lecanemab（Leqembi），其療效與安全性同樣存疑。

類澱粉蛋白假說受挑戰

aducanumab的開發基於阿茲海默症由黏稠、錯誤摺疊的蛋白質片段——β-類澱粉蛋白積聚並形成斑塊，導致神經細胞死亡及神經退化的假設。罕見的遺傳性阿茲海默症由基因突變引起大量β-類澱粉蛋白，為「類澱粉蛋白瀑布假說」提供確鑿證據。但超過95%的阿茲海默症屬「散發性」，無證據顯示由特定基因引起，故不確定是否同一機制。

對類澱粉蛋白瀑布假說的質疑基於多項矛盾。首先，類澱粉蛋白斑塊可在症狀出現前累積數十年。其次，斑塊數量與疾病嚴重程度幾乎無關。如前所述，多達50%的驗屍結果將無癡呆跡象者歸為「可能」阿茲海默症，依斑塊負荷標準，三分之一屬「確定」阿茲海默症。第三，神經元流失最嚴重的腦區與類澱粉蛋白沉積最集中的區域不同。阿茲海默症發現者阿茲海默博士本人在其突破性發現五年後寫道：「我們因此得出結論，斑塊並非老年癡呆的原因……」

2022年對一篇關鍵類澱粉蛋白研究的調查發現「令人震驚的明顯」數據造假，進一步損害該理論聲譽。類澱粉蛋白形成或許只是疾病表現，而非病因，正如天花的皮膚病變是特徵但非致命病理。有觀點認為β-類澱粉蛋白具保護作用，大腦分泌它作為防禦機制，這與頭部受傷後類澱粉蛋白沉積增加相符。無論如何，類澱粉蛋白瀑布假說最明顯的失敗是，像aducanumab這類減少類澱粉蛋白的療法無效。

數十種抗類澱粉蛋白藥物均無法減緩認知衰退。堅持該理論者被懷疑者嘲笑為「聖類澱粉蛋白教會」的虔誠信徒，推測抗斑塊藥物無效是因為用藥時疾病已過於晚期。畢竟類澱粉蛋白沉積可於30多歲晚期開始。此見解對癡呆預防有深遠影響。

可能成因理論

阿茲海默症藥物失敗率達99.6%，為所有治療領域中最差，現有少數藥物多僅治療症狀。好消息是，阿茲海默症研究中心一位資深科學家在評論文章中指出：「阿茲海默症無法治癒，但可預防。」飲食與生活方式改變每年可預防數百萬病例。

維持大腦血液供應

目前共識逐漸形成：「對心臟有益的，也對大腦有益」，因動脈硬化斑塊阻塞腦動脈可能在阿茲海默症發展中扮演決定性角色。在影片see.nf/alzheimers中，我追溯此關聯至阿茲海默博士的首例。大腦無自身能量儲備，對營養缺乏反應極為敏感。血液供應中斷僅數分鐘，例如中風時，癡呆風險可倍增，且疾病可能提前十年發作。

驗屍研究反覆顯示，阿茲海默症患者腦動脈中動脈硬化斑塊沉積及狹窄明顯較多，尤其是通往記憶中樞的動脈。有專家甚至建議將阿茲海默症歸類為血管疾病。總膽固醇超過225毫克/分升者，10至15年後腦中類澱粉蛋白沉積的可能性高達25倍（相較於224毫克/分升或以下者）。現已達成共識，過高膽固醇是阿茲海默症的風險因子。