微小核糖核酸

讓我帶你回到生物課堂。你或許還記得，我們的遺傳密碼儲存在DNA中，那是我們身體的建造與修復藍圖。但如果藍圖無法傳達給建築工人去實施，那就毫無意義。傳遞這訊息的是RNA。信使RNA會轉錄DNA中的一段序列（基因），並將其翻譯成最終產物，如結構蛋白或酵素。中心法則描述了這個資訊流：基因→信使RNA→蛋白質。但在人類基因組計劃中，卻發現了令人震驚的事實。

只有約2%的DNA實際編碼蛋白質，那剩下98%的DNA是做什麼用的？當我讀書時，超過十億個看似無功能的基因序列被視為「雜訊」、「廢棄序列」或「垃圾DNA」——被認為是我們進化過程中累積的遺傳垃圾。但這樣想恐怕有點浪費。天體物理學中有個類比：暗物質——我們無法解釋宇宙中約85%的物質。基因組的暗物質之謎在2001年被解開：大部分DNA違反中心法則，積極轉錄成非編碼RNA，即不編碼蛋白質的RNA。但它們到底有什麼功能呢？

如今我們知道有超過100種非編碼RNA，但現在我們要聚焦真正重要的：微小RNA。編碼一個平均的信使RNA需要數千個DNA字母序列，相較之下，微小RNA只有約20個字母長。例如，首個被發現的微小RNA長22個字母，取自四字母RNA字母表：UUCCCUGAGACCUCAAGUGUGA。微小RNA的功能是什麼？通常它們會結合信使RNA，阻止其被翻譯成蛋白質。

如果DNA是藍圖，信使RNA是將指令轉化為房屋零件的建築工人，那麼微小RNA就像是監工，阻止某些工人執行工作。這是好事，因為沒有監管，最基本的安全標準都會被忽略。各個元素必須按正確順序建造——基礎尚未澆築時，不能叫屋頂工人上場。

理解微小RNA的調控機制尤其重要，因為一個微小RNA可以阻斷超過1000種不同的信使RNA，換句話說，一個微小RNA能沉默超過1000個基因。用建房比喻：一條簡單指令就能讓一樓所有工人等候，直到地面工人完成。此外，還有調控調控者的調控者——其他非編碼RNA會阻止微小RNA抑制信使RNA，但這就太複雜了。

當複雜度幾乎難以承受時，研究人員發現，雖然RNA字母表有4個字母，20個字母長的微小RNA組合可達一兆種，但人體內活躍的微小RNA只有數千種。在每個細胞中，最常見的五種微小RNA平均佔整個微小RNA池的一半。但2007年，情況變得更有趣。

發現微小RNA至少存在於十二種不同的體液中。（當我讀到這裡，不禁想：等等，我真的知道有十二種體液嗎？）之前認為這不可能，因為細胞外有酵素會分解任何RNA（作為防範病毒的措施，病毒常攜帶RNA）。後來發現微小RNA是被包裹在外泌體中——細胞芽生出的小囊泡。過去這些囊泡被認為是細胞的廢物處理容器。（為什麼科學家不懂時總是先想到廢物？）但2007年發現這些囊泡充滿微小RNA。我們的細胞彼此溝通！例如，肝細胞可釋放微小RNA調控肺細胞基因，肺細胞又可調控腦細胞，反之亦然。它們甚至能透過將微小RNA載貨放入精子或卵子，與下一代對話。

結論是，我們現在可以確定微小RNA可能調控幾乎所有生物過程，並在健康的各個層面扮演決定性角色。無法形成微小RNA的基因改造小鼠甚至無法存活至胚胎階段。各種疾病都與微小RNA調控失常有關。但好消息是，我們可以有所作為。微小RNA的表達可透過飲食改變。

微小RNA與老化

這與老化有何關係？由於微小RNA是所有細胞訊號通路的重要調控者，它們在老化中扮演角色並不令人意外，但這個關聯有特殊意義。首個被發現的微小RNA是在簡單的線蟲C. elegans中。你猜它在那裡做什麼？它調控壽命。降低這個微小RNA的活性會縮短壽命並加速組織老化，而過度表達則顯著延長線蟲壽命。研究發現，該微小RNA的目標是一個DAF-16抑制基因。線蟲的DAF-16基因相當於FOXO基因，後者能使某些原始動物不朽，在人類中則是極端長壽的重要遺傳決定因子之一。微小RNA透過阻斷該長壽基因的抑制，帶來壽命延長。如果你知道C. elegans中少數微小RNA的表達模式，就能預測個別線蟲的壽命。

為了研究微小RNA對哺乳動物壽命的影響，科學家在小鼠身上進行了一系列干預實驗。一組餵食高脂飲食，壽命為101週；第二組餵高脂飲食並可自願運動，壽命114週；第三組餵低脂飲食，壽命127週；第四組低脂飲食加運動，壽命131週；第五組熱量限制高脂飲食，壽命137週；最後一組熱量限制低脂飲食，壽命153週——比高脂飲食組長超過50%。透過此策略，研究人員發現92種微小RNA與壽命相關，其中84種呈反向關係。換句話說，微小RNA通常抑制長壽基因，因此壽命最長組的某些微小RNA水準低了多達90%。但也有例外。