第 98 章
神經退化 — 4
APOE4 以多種方式損害大腦，其中一個重要原因是它導致膽固醇代謝異常，進而增加細胞內膽固醇堆積，損害髓鞘形成（神經纖維周圍的重要絕緣層），並使血腦屏障功能失常。
在一項對超過五百名攜帶兩份 APOE4 基因的研究中，我們發現幾乎所有人都表現出阿茲海默症的病理特徵。此外，症狀和生物標誌物的出現時間，比其他 APOE 基因型的人更早且更具可預測性。然而，許多個體具有抗逆力，並未出現症狀或認知衰退。儘管如此，這些發現被認為將攜帶兩份 APOE4 基因重新定義為阿茲海默症的一種獨特遺傳形式。此外，與其他 APOE 基因型不同的是，對死於阿茲海默症且攜帶兩份 APOE4 基因患者的大腦微膠質細胞進行單細胞測序時，發現了神經毒性的液態滴狀物，促進 Tau 病理。
因此，實驗模型中移除 APOE4 能保護髓鞘不受損失、減輕炎症及 Tau 的影響，這是好消息。這也是我們目前淀粉樣蛋白抗體療法的目標和方向。針對移除 APOE4 的基因療法已開始在患者中進行測試。
另一個好消息是，大約 30% 腦內有大量淀粉樣蛋白和 Tau 堆積的人，臨床上從未表現出阿茲海默症。這並非僅因為他們壽命不夠長，部分原因可能是生物學上的調節因素。雖然我們尚無法預測這種有利結果，但我們正逐漸了解除 APOE2 外，還有其他保護基因能促進大腦對這些蛋白堆積的抗逆力，如 MEF2、APOE Christchurch、Klotho、纖維連接蛋白 1、Reelin-COLBOS 及 APOE-R136S。例如，已發現一種基因變異促進淀粉樣蛋白在腦血管周圍累積，但不引起阿茲海默症病理。此外，透過 DNA 甲基化追蹤的表觀遺傳變化也有助於抗逆力。具有諷刺意味的是，APOE4 等位基因在提升短期記憶方面可能也有某些認知益處。