神經退行性疾病 — 2

基於這些發展，讓我們深入探討兩種最普遍的神經退行性疾病。我們將花最多時間在阿茲海默症上，因為新見解與醫療技術的匯聚迄今帶來最多成果。

阿茲海默症

兩種以希臘字母命名的蛋白質——β-澱粉樣蛋白（Aβ）和Tau（Τ）——是阿茲海默症劇情的核心。當它們錯誤摺疊時，會自我組裝形成Aβ斑塊和神經纖維纏結（NFT），分別擴散，破壞神經迴路和腦細胞功能。特別是Aβ的錯誤摺疊與聚集，是澱粉樣蛋白瀑布假說的基礎，該假說認為這是最終導致阿茲海默症的關鍵致病事件。該假說提出已逾三十年，但仍屬假說，因為支持Aβ核心且明確角色的數據尚不一致。

如圖7.2所示，這一過程歷經數十年演變。在最早期，Aβ（以單體形式由細胞分泌，逐漸形成纖維）形成斑塊，促使免疫細胞活化。Tau病理數年後才開始，進一步導致腦迴路突觸和功能喪失，遠早於認知障礙出現。

晚發性阿茲海默症佔所有患者的95%。其遺傳率約為60%至80%，雖低於早發性（65歲前）阿茲海默症約90%的遺傳率。晚發性阿茲海默症與超過五十個基因位點相關，增進我們對其病理生理的理解，該病理生理不僅與β-澱粉樣蛋白和Tau蛋白有關。涵蓋所有已知基因途徑的模型包括免疫反應、膽固醇代謝、受β-澱粉樣蛋白沉積影響的腦血液供應，以及蛋白質清除和細胞吞噬廢物及毒素的能力。透過單細胞測序技術對血管細胞等的研究，更加強了多種基因組途徑的角色。

圖7.2. 認知障礙及阿茲海默症症狀出現前後數年，大腦生物異常的演變。NFT-神經纖維纏結。改編自 Justin Long 等人，「阿茲海默症：病理生物學與治療策略更新」，《細胞》179卷，第2期（2019年10月）：312–339，https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.09.001。

鑑於阿茲海默症的發展需數十年，且伴隨認知障礙的前奏，長期以來一直尋找疾病即將來臨的標誌，即生物標記。提前數十年警示將提供介入機會，可能阻止退化過程。腦脊髓液標記的潛力曾被深入探討，但由於人們不願接受腰椎穿刺，實用價值有限。該領域的突破是發現一種稱為磷酸化tau217（p-tau217）的血漿蛋白，以及磷酸化與非磷酸化Tau的比例，其準確度與腦脊髓液檢測相當或更優。p-tau217血液測試在記憶問題患者中準確率達91%，優於認知測試和電腦斷層掃描。在一項超過1200名患者的前瞻性研究中，該測試表現優於初級保健醫師（未使用p-tau217輔助）僅61%的診斷準確率，以及神經科醫師的73%。