第 88 章
癌症 — 15
相反地，針對突變的治療在患有「HER2低表達」腫瘤的晚期乳癌女性中取得成功。患者可能因HER2生長因子過少而發展成HER2低表達癌症（約佔乳癌患者的55%），或因該生長因子過多而發展成HER2陽性癌症（約佔乳癌患者的17%）。HER2陽性乳癌已有有效治療方法，但HER2低表達一直是個難題。一項隨機試驗比較了trastuzumab deruxtecan與非針對性治療（T-Dxd）在超過550名先前治療失敗的HER2低表達患者中的效果，結果顯示生存期及無進展生存期均有顯著改善。
這值得注意，因為平均生存期延長了七個月，與預期這類患者僅有數週或無生存益處形成鮮明對比。T-Dxd是典型的抗體藥物結合物，基本上是將Herceptin與化療藥物連接，使後者能在腫瘤中達到高濃度，減少全身釋放。這不但提升療效，亦減少副作用。這項卓越成就如何達成？
該藥物稱為結合抗體（兩種分子結合而成），因為它利用免疫療法（trastuzumab）附著於癌細胞，將化療藥物deruxtecan送入細胞內以摧毀癌細胞。這些「武裝抗體」在治療挑戰性腫瘤類型方面取得前所未有的成功，例如使用vedotin治療膀胱癌，或使用tebentafusptebn治療惡性黑色素瘤，以及EGFR-HER3治療多種晚期實體瘤。美國食品藥品監督管理局（FDA）已批准超過二十種此類「生物飛彈」，且更多仍在臨床試驗中。
針對腫瘤蛋白P53（TP53）這種最常見的癌症驅動突變，雖然尚無有效治療，但或許可利用結合策略。針對血液幹細胞標記的抗體藥物結合物是治療血癌及自身免疫疾病的一種令人振奮的新方法。此類藥物伴隨一些獨特的肺部、眼睛及皮膚毒性，必須謹慎監測。
抗體藥物結合物建立在現有免疫療法基礎上，這些療法透過解除T細胞活化的抑制，增強免疫系統對抗癌症的能力。T細胞活化是一個多面向的身體防禦過程，T細胞能識別入侵者（如癌細胞）。分子信號召集更多T細胞，數以百萬計的T細胞增殖並分化成其他免疫細胞類型以消滅入侵者。T細胞及其輔助細胞隨後釋放稱為細胞激素的蛋白質，可殺死癌細胞。
我們癌症免疫療法的主力是檢查點抑制劑，阻斷免疫系統中限制T細胞反應的部分，從而促使T細胞更強烈且無拘束地活化。檢查點抑制劑包括針對程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）的pembrolizumab（Keytruda）、nivolumab（Opdivo）及cemiplimab（Libtayo）；針對程序性細胞死亡配體1（PD-L1）的atezolizumab（Tecentriq）、durvalumab（Imfinzi）及avelumab（Bavencio）；阻斷PD-1與PD-L1相互作用的Keytruda、Opdivo及Loqtorzi；阻斷CTLA-4的Ipilimumab（Yervoy）；以及Opdualag（一種LAG-3檢查點抑制劑retalimab-rmbw與nivolumab的組合）。一項針對晚期結直腸癌的PD-1阻斷試驗尤為引人注目。所有具有DNA複製錯誤修復基因突變（稱為錯配修復缺陷）的少數患者均有明顯臨床反應，後續影像檢查未檢測到腫瘤。然而，此結果屬例外——大多數檢查點抑制劑介入僅帶來短期成功。另有一類抗體稱為雙特異性T細胞接合劑（BiTEs），其結構類似抗體藥物結合物，能橋接腫瘤與T細胞識別，增強免疫反應並殺死癌細胞。多種BiTEs已獲批准用於血癌，且更多仍在臨床試驗中。