肥胖與糖尿病 — 7

與白色脂肪組織相關的炎症遍及全身。在大腦中，這種炎症表現為微膠細胞（駐留免疫細胞）的活化與招募。在肝臟、脂肪組織和骨骼肌中，則有巨噬細胞（先天免疫細胞）的招募，以及骨髓釋放單核細胞進入血液。這種協調的全身性炎症反應是肥胖的基本生物學機制，也解釋了為何肥胖被重新定義為一種複雜且慢性的疾病。

飲食是促進或減少炎症的重要因素。對於第二型糖尿病，低碳水化合物飲食（碳水化合物佔熱量的10%至25%，甚至更低）的益處已被充分證實。一項涵蓋23項試驗的系統性回顧顯示，糖尿病緩解率提高了32%。對於乳糖不耐症患者（由乳糖酶LCT基因變異決定）攝取牛奶，已被發現與腸道微生物群的有利調節及第二型糖尿病風險降低有關。多項隊列研究也建立了第二型糖尿病多基因風險分數與健康飲食調節風險之間的關係。

公共衛生的好消息與壞消息

歷史上，肥胖曾被污名化。我們曾因為認為肥胖者缺乏意志力而羞辱他們。2020年，一項國際聯合共識呼籲終止對肥胖的污名化，從此肥胖逐漸被認可為一種慢性疾病。它超越了營養和運動等生活方式因素，還受到基因、腸道微生物群、個人環境、生理及社會經濟因素的影響。我們最近了解到，對GLP-1藥物的反應存在變異，且已發現至少有一些受體的基因變異，有助於解釋這種差異。發現這些變異的研究者建議，在糖尿病患者使用這類藥物前，應先評估GLP-1受體變異。超過10%的患者服用GLP-1藥物超過一年後，體重減少不足5%。目前已有基因檢測可預測這些藥物對肥胖患者的療效。

GLP-1科學突破的重要性，可從其前面漫長的失敗歷史中體會。1990年代，一種結合兩種神經傳導物質釋放劑——芬氟拉明與芬特明的組合藥物fen-phen，曾被廣泛處方，甚至未經FDA批准。隨機試驗顯示，該組合藥物平均減重18.5磅，而安慰劑組為10磅。1996年，該組合藥物處方量超過一千八百萬次。隨後出現多起服用fen-phen後罹患心臟瓣膜病及肺動脈高壓（肺血管高壓）的病例報告。1997年，梅奧診所記錄了24名平均年齡44歲的年輕女性病例，並向FDA提交多份報告，導致該藥於當年晚些時候被撤市。後續系統性評估指出，約三成患者會發展為fen-phen誘發的心臟瓣膜病。這並非唯一因安全性問題而失敗的新藥策略。