肥胖與糖尿病 — 4

可以公平地說，儘管GLP-1類藥物目前對減重有明顯的效果，我們仍未完全理解其原因。以單一GLP-1受體激動劑semaglutide為例，其效果不及雙受體激動劑tirzepatide（同時作用於GLP-1和GIP受體）。GIP激活在增加減重幅度中扮演的角色尚不清楚。當考慮到Amgen正在研發的一種名為cafraglutide（MariTide）的分子時，情況變得更複雜。該分子是一種單株抗體（人造抗體），設計用來結合兩種腸道激素肽，既激活GLP-1又阻斷GIP。在一項每月給藥（相較於semaglutide和tirzepatide的每週給藥）試驗中，該藥在最高劑量下達成約15%的體重減輕，與semaglutide相當。迄今最強效的GLP-1家族藥物retatrutide，是一種三重受體激動劑，激活第三個受體——胰高血糖素受體，可能減少能量吸收或增加能量消耗，甚至兩者兼有。這類藥物中罕見的一點是副作用與療效之間的分離，通常兩者是同步的。服用這些藥物的患者在初期多數會經歷腸胃道副作用，隨時間減輕，但體重減輕和抗炎效果則持續存在。這種不尋常的分離可能與發現一條獨特的腦神經迴路有關，該迴路介導GLP-1藥物引起的噁心和嘔吐腸胃副作用，未來或可用於預防或減輕這些副作用。

總體而言，這些結果並未提供一個簡單的解釋來說明這些腸道激素的作用機制。這在醫學中並不罕見。許多藥物，如手術中常用的麻醉劑、抗抑鬱藥、糖尿病用藥二甲雙胍、阿司匹林以及治療雙相情感障礙的鋰鹽，其確切作用機制仍是謎團。

但我們現在確實理解部分機制。這些藥物在進食前會誘發一種飽足感，稱為「進食前飽足感」，由下丘腦的神經元介導。我們熟悉餐後飽足感，但在同一腦區發現兩條神經「飽足」迴路，一條負責進食前，另一條負責進食後，兩者皆可被GLP-1藥物激活，這有助於解釋這些藥物的作用。GLP-1藥物還部分透過延緩胃排空來降低體重，胃部伸展產生飽足感，刺激表面的迷走神經發放訊號，並將訊息傳遞至大腦。這些藥物可引起噁心，該感覺由大腦感知，當然也會抑制食慾。雖然GLP-1藥物能在一定程度上穿越血腦屏障，但它們也透過腸腦軸與腦幹和下丘腦溝通，激活調節食慾和獎賞的神經迴路。這種對大腦邊緣系統部分區域的調節減弱了渴望，並抑制對食物以外多種事物的成癮，如酒精、煙草和賭博。服用GLP-1藥物的人飲食習慣也有明顯改變，從較少糖果和零食轉向更多蔬菜和魚類。隨著胰腺分泌更多胰島素，肌肉、脂肪組織和肝臟對胰島素的抵抗減輕。這些效應改善了血糖控制，有助於抵禦代謝症候群的有害影響。