肥胖與糖尿病 — 1

歷史上其中一種最改變生命的藥物——基於胰高血糖素樣肽（GLP-1）的發現——在我們眼前隱藏了超過二十年，才開始對人類健康壽命產生變革性的影響。胰高血糖素和GLP-1是自然產生的激素，源自我們的腸道，對調節身體的新陳代謝起關鍵作用。新的GLP-1藥物模仿這些天然激素的結構，能在血液中達到更高的激素水平。首個GLP-1藥物依塞那肽於2005年獲批。差不多十年後，GLP-1藥物才由每日兩次注射改為每週一次注射。現時這些長效藥物，如Ozempic、Wegovy、Mounjaro和Zepbound，極受歡迎，生產速度遠趕不上需求。吉拉怪蜥唾液中發現含有長效GLP-1的毒液，加速了尋找半衰期長（注射頻率低於每日一次）的合成激活劑的步伐。當我們擁有這種長效肽後，便需研究如何使用它。十年後，這類卓越的肽類藥物憑其抗肥胖效果，榮獲2023年《科學》雜誌年度突破獎。

藥物的故事

這一切始於我們對糖的問題。藥廠希望這些藥物能幫助糖尿病患者降低血紅蛋白A1c測試結果，這是公認的血糖控制指標。若能達成，糖尿病引致的心臟病等器官損害或許能被預防或延緩。自2016年起，超過九千名2型糖尿病患者接受GLP-1分子利拉魯肽或安慰劑治療。該藥物試驗結果顯示心血管死亡、心臟病發作和中風減少，儘管體重僅減輕約五磅。一個未解之謎是，糖尿病患者服用該藥物的體重減輕幅度遠低於單純肥胖者。

直到2021年，另一種GLP-1（特別是司美格魯肽肽）才在肥胖但無糖尿病者身上進行測試。該試驗發現驚人效果——平均減重15%，即三十四磅。該實驗的不同之處在於司美格魯肽劑量升至2.4毫克，超過以往Ozempic試驗的兩倍劑量。諾和諾德將藥物名稱由Ozempic改為Wegovy，儘管司美格魯肽分子相同，只是劑量更高。隨後，新合成分子tirzepatide在類似臨床試驗中，於更高劑量下誘導超過20%的體重減輕，超越司美格魯肽。tirzepatide的製造商禮來亦效法，將其糖尿病藥物名稱由Mounjaro改為Zepbound用於肥胖，唯一差別仍是劑量。

天然存在的GLP-1及相關腸道激素在體內有受體，這些肽類激活受體。司美格魯肽肽只激活體內的GLP-1受體，而tirzepatide則是雙受體肽，激活GLP-1受體及另一種腸道激素受體胃抑制多肽（GIP）。現時甚至有三重受體激活劑如retatrutide，加入了胰高血糖素。於一項關鍵臨床試驗中，該藥物在8或12毫克劑量下，於48週減重24%，且無減重趨緩跡象。這意味著體重減輕可能隨時間持續，至今尚無明確限制。此等體重減輕水平相當於或超越胃繞道手術的典型效果。