改變老化 — 9

細胞在組織內及遠距離的相互溝通會隨著老化而改變，其中典型例子是被稱為SASP的衰老細胞表型，這類衰老細胞能分泌各種可溶性因子、生長因子及細胞外基質重塑酶。老化的免疫細胞不僅彼此緊密溝通，還會向全身發出訊號。我們已知牙齦發炎是心律不整（如心房顫動）的風險因子。在一個實驗模型中，腦中微膠細胞受壓的粒線體被證明能與全身細胞溝通以促進修復。值得注意的是，在建立肌肉細胞老化圖譜時，研究人員創造了「CellChat」工具，監聽透過複雜迴路發生的細胞間互動。他們觀察到某些互動隨老化倍增，特別是那些透過發炎、生長因子失調及過度沉積細胞外基質促進肌肉萎縮的互動。這僅是揭示老化過程中細胞間錯綜複雜對話的冰山一角。

一系列最新研究顯示，器官間的對話促進健康，且在實驗模型中延長壽命。肌肉組織釋放約六百種分子訊號，脂肪組織超過一百種，這些訊號廣泛與其他器官互動，不僅透過血液循環。例如，激活下丘腦與脂肪組織間的通訊，能提升小鼠的體能活動並改善壽命。此過程透過交感神經系統介導，脂肪細胞分泌的訊號為細胞外菸醯胺磷酸核糖轉移酶。將年輕小鼠的細胞外囊泡注入老鼠體內，可延長其壽命。骨骼也是重要的訊息來源，其骨鈣素訊號促進肝臟釋放胰島素及肌肉吸收葡萄糖，並改善認知功能。另一個器官間對話的例子來自心臟，心臟具有壓力記憶，導致血液幹細胞上的表觀遺傳標記，促使心衰竭復發及腎臟和骨骼肌損傷（小鼠模型）。我們身體內許多器官間迴路正在重新繪製，為如何調節老化過程提供更多線索。

慢性發炎

發炎老化（Inflammaging）是隨著年齡增長而產生的系統性發炎過程，但其程度在個體間差異甚大，可透過C反應蛋白、白介素-6、腫瘤壞死因子-α（TNF）及潛伏病毒感染來衡量。更廣泛且持久的慢性發炎與促進癌症、神經退化性疾病、心血管疾病及代謝疾病有關。在老化小鼠模型中，抑制白介素-11（IL-11）（作用於白介素-6途徑）廣泛改善代謝及肌肉功能，阻止腫瘤，將白色脂肪轉變為米色脂肪，並顯著延長壽命，進一步支持發炎是老化驅動因子，且此藥物已在間質性肺病臨床試驗中。將此與已在大型隨機試驗中抑制心臟病及癌症的白介素-6阻斷劑合用，具有吸引力。實際上已有方法可做到這點。活化的NLRP3發炎小體（一種先天免疫系統大型蛋白複合體）所引發的大部分發炎，可被抑制多種關鍵促炎蛋白（包括白介素-1β及白介素-6）的口服小分子藥物阻斷。尚有許多潛在的促發炎因子尚未被揭示，但細胞質中的cGAS-STING途徑（由環狀GMP-AMP合成酶[cGAS]及干擾素基因刺激因子[STING]組成）被認為是主要介導者。此途徑會被細胞損傷激活，例如感知粒線體DNA外洩。阻斷此途徑可減少多器官及大腦的年齡相關發炎。