第 170 章
改變老化 — 7
為了進一步凸顯表觀遺傳學在老化中的重要性，Belmonte 利用 CRISPR 基因組編輯技術，針對組蛋白標記進行編輯，而非傳統針對 DNA 的基因組編輯，並在 1 型糖尿病、肌肉萎縮症及急性腎損傷的小鼠模型中取得更佳成果。Belmonte 及其他獨立實驗室隨後的多項研究均重複證實透過表觀遺傳重編程實現細胞年輕化的潛力，包括動物器官如心臟、肝臟、眼睛、神經纖維、胰臟、皮膚及骨骼肌的研究。此外，還有一種方法可繞過 Yamanaka 因子，採用化學重編程。早在 2013 年，中國北京的鄧洪奎及其團隊發現利用一組小分子混合物達成多能幹細胞重編程的替代方法。近年來，他們與 Belmonte 團隊一樣，採用這種小分子表觀遺傳重編程來使細胞年輕化。雖然在實驗模型中的體內研究較少，但這是一種截然不同且高效的重編程方式，可能成為有用策略。它避免了病毒和基因治療的問題，且潛在成本大幅降低。
蛋白質維持（蛋白質穩態）與細胞垃圾清除
隨著老化，蛋白質穩態喪失可能導致蛋白質錯誤摺疊或聚集，常見於白內障形成，並是帕金森氏症及阿茲海默症等神經退行性疾病的基礎。細胞的泛素途徑協助將需丟棄的蛋白質包裝，透過蛋白酶體廢物處理系統清除。垃圾清除是細胞最重要且複雜的功能之一，不僅用於清除錯誤摺疊或製造不當的蛋白質。細胞內的廢物處理過程主要依賴一種稱為溶酶體的細胞器，將失效的蛋白質和粒線體收集成一種垃圾箱。在細胞質中，有自噬體將這些垃圾箱運送，猶如垃圾車般清除細胞廢物。這種稱為自噬的清理過程隨年齡增長效率降低。最終，廢物累積及溶酶體與粒線體破裂會引發顯著的發炎反應及氧化損傷，影響細胞與組織。許多能激活自噬的化合物，如二甲雙胍或雷帕黴素，已與動物模型中壽命延長相關。熱量限制及體能活動亦有助促進細胞清潔。
營養感知與粒線體功能障礙
此處涉及生長激素、葡萄糖、胰島素、IGF1、IGF-1R（胰島素生長因子-1 受體）、胺基酸及調控眾多細胞功能的整體營養網絡。它們為細胞的能量工廠——粒線體提供燃料。如我在第 3 章回顧，動物模型中對熱量限制的研究相當密集，在囓齒類、酵母及果蠅中，約減少 40% 日常熱量攝取支持壽命延長。然而，在非人靈長類動物中，壽命延長的證據不一，缺乏重複驗證。人類方面，胸腺（一個免疫系統關鍵調節器）功能在持續兩年 14% 熱量限制飲食（遠低於動物模型的限制程度）後有所改善，並伴隨多項減少發炎及提升粒線體功能的有益指標。同樣地，兩年輕度（12%）熱量限制在超過一千七百名參與者中顯著降低生物年齡。在實驗模型中，透過調節細胞對燃料底物的反應能力，如生長激素或 IGF-1 抑制、酮症飲食、去乙酰化酶活化劑及雷帕黴素的機制靶點（mTOR），已證明對粒線體功能、發炎、自噬及細胞衰老具有功能性影響。粒線體衍生囊泡負責將貨物運送至溶酶體及其他細胞器，日益被認為在老化過程中扮演重要角色。這是合理的；若無法有效處理營養，健康狀況必然受損。