改變老化 — 6

表觀遺傳學關乎我們DNA的三維包裝，主要可分為三個組成部分：甲基化、組蛋白和染色質，這些組合賦予了DNA包裝極大的能力，能夠開啟或關閉基因。隨著年齡增長，我們的DNA會被甲基化。換句話說，甲基基團會加到DNA中特定的胞嘧啶核苷酸上，稱為CpG甲基化，這會改變基因表達。我們的DNA還會經歷其他變化：組蛋白會被乙醯化，染色質則會經歷不利的重塑。通常，DNA甲基化會導致基因沉默，而組蛋白乙醯化則會促進基因活化。表觀基因組與老化的關係似乎是雙向的：它在調控老化和被老化調控中都扮演重要角色。由於我們的兩萬個基因都可能受到DNA甲基化、組蛋白或染色質變化以及非編碼RNA的影響，因此表觀基因組理應與老化的十二個標誌大多數甚至全部都有互動，而事實確實如此。

在表觀遺傳組成中，DNA甲基化是最容易測量的。研究人員開發了稱為表觀遺傳時鐘的工具，用以預測生物年齡。這些時鐘測量DNA甲基化的累積和模式，以判定細胞或組織（如血液）的生物年齡，從而比較生物年齡與實際年齡。如果血液細胞的生物年齡比實際年齡大，則表示加速老化。這些時鐘的功能於2011年得到驗證，並持續被更精確定義，使我們能更準確估算生物年齡。我們可以進一步討論這些時鐘和老化生物標誌，但目前，甲基化被用作追蹤老化過程的關鍵方式，強化了表觀遺傳學的核心地位。涵蓋348種哺乳動物（部分見圖12.2），包括人類的最大壽命，均可由表觀遺傳時鐘預測。利用孟德爾隨機化技術分析DNA甲基化數據，支持其與健康壽命及長壽的因果關係。

這一點由我朋友Juan Carlos Izpisua Belmonte印證，他曾任職於索爾克研究所，最近轉至Altos Labs，做出一連串關於表觀遺傳改變的驚人發現，揭示其如何使細胞及整個動物回春，最終於2016年發表了開創性論文。我們於2018年授予他斯克里普斯研究獎，表彰他在基因組醫學未來的貢獻，但這項在整個有機體層面倒轉時間的非凡工作影響力，花了數年才被充分認識。Belmonte及其團隊使用了四個Yamanaka基因轉錄因子（Oct3/4、Klf4、Sox2、c-Myc，簡稱OKSM），這些因子以2012年因發現將成人細胞重編程回多能幹細胞（誘導多能幹細胞，iPSCs）而獲諾貝爾獎的幹細胞科學家山中伸彌命名。當完成重編程時，所有表觀遺傳標記都會被抹除。

但Belmonte團隊在索爾克研究所開創的部分重編程，並非形成多能幹細胞，而是只去除老化的表觀遺傳標記，同時保留細胞身份。例如，老化的心肌細胞會變年輕，但仍然是心肌細胞。部分重編程隨後被用於延長早衰小鼠的健康老化和壽命。但實現部分而非完全重編程是主要挑戰。一種策略是使用短暫的OKSM暴露時間。微調這種短暫的轉錄因子干擾，可視為調整「音量控制旋鈕」以達最佳設定。否則，細胞身份會喪失，可能轉變為癌症。