第 168 章
改變老化 — 5
特別引人注目的是烏龜的老化速度明顯放緩，比哺乳動物慢二十倍，比人類和鳥類慢兩倍。透過狗的研究，尤其是大型開放科學的狗老化計劃和英國狗信託基金會的倡議，對老化過程的了解引起了極大興趣。但所有這些脊椎動物都無法與水母的永生競爭！對永生水母Turritopsis dohrnii的全基因組測序顯示，這是唯一一種在性繁殖後能反覆返老還童的物種，其基因變異與大多數老化標誌相關，包括基因組不穩定性、端粒、線粒體功能障礙、幹細胞耗竭、細胞間通訊和細胞衰老。
圖12.2 多種物種的最大壽命。改編自Param Priya Singh等人，“老化的遺傳學：脊椎動物視角，”Cell 177卷，第1期（2019年3月）：200–220，https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.02.038。
端粒
在生命過程中，染色體末端會持續受到侵蝕，這種損耗是正常老化的一部分，且在個體所有染色體中均一致。一旦細胞的端粒過短，該細胞便無法再分裂。但這是一個「黃金比例」的故事，因為（經年齡調整後）過長的端粒會增加罹患癌症的風險，而過短的端粒則與年齡相關疾病有關。端粒過長的情況與物種壽命較長類似，促使易感性增加，但同時伴隨較快的突變累積速率。多種常見癌症，尤其是惡性黑色素瘤，在端粒較長者中發生率較高。有些成人發病的遺傳性短端粒綜合症，包括早發性白髮、特發性（原因不明）肺纖維化和T細胞免疫缺陷。後者增加了血液癌症如骨髓異常增生症候群和急性骨髓性白血病的風險。在小鼠模型中，透過端粒酶基因療法激活端粒可抑制肺纖維化。最近發現的一種端粒酶逆轉錄酶活化劑化合物令人鼓舞，因為它促進了端粒合成，減緩了組織老化標誌，並降低了大腦炎症，且在小鼠模型中未見癌症風險。
短端粒也促使血液幹細胞中突變累積。這種狀況稱為不確定潛能的克隆性造血（CHIP），隨年齡增長越來越常見，且與心血管疾病、血栓事件和慢性肝病的發生率較高有關。血液細胞克隆中最常見的驅動突變位於DNMT3A基因，該基因控制端粒長度，顯示CHIP與端粒密切相關。這些風險增加被認為是因促進炎症或所謂的「炎症老化」過程，已有實驗模型證實。超過10%的70歲及以上人士有CHIP，我主張將「不確定」的I字去除，因為這些血液幹細胞突變帶有明確風險，已不再模糊。我認為應將此狀況納入老年人常規評估，作為綜合風險評估的一部分，並與本書中所回顧的多層次數據整合。