改變老化 — 4

你會注意到這些可操作基因大多數與致病有關，與目前尚無法操作的老化過程基因組基礎幾乎沒有重疊，但其中部分未來可能透過藥物或基因組編輯來處理。

針對與壽命相關的常見變異，已在近七十萬多族裔參與者及英國生物庫中分別建立多基因風險分數。發現了與脂質代謝基因如LPA（已有新藥問世）、DNA修復基因TP53（突變時為主要癌症易感基因）及其他與心臟病或癌症風險相關的常見變異。擁有多基因風險分數有助於解析基因與生活方式對長壽的相對貢獻。

迄今提及的基因組均指生殖細胞DNA，即我們受孕時即擁有的基因。但生命中還會發生另一類基因組突變，稱為體細胞突變，發生於我們身體細胞而非生殖細胞。透過單細胞定序，我們了解到這些變異：我們都是基因馬賽克！隨著年齡增長，我們的組織與細胞累積DNA突變，因此身體細胞的基因組並不均一。我們是基因序列略有差異的馬賽克。這不僅是老化造成，環境因素如紫外線或外源化學物質也會引起基因組不穩定，且不限於單一鹼基變化或特定細胞類型。我們見證了跳躍基因（轉座子）被激活，在三維基因組中移動，以及幹細胞突變如何改變老化過程的重要性。

檢視參與老化過程基因的演化保守性，是判斷其功能的一個關鍵——這些基因在物種間是否相同或相似。事實上，許多與人類壽命相關的基因變異及其同源基因，在多個物種中皆有發現。鑑於圖12.2所示最大壽命的顯著差異，這點尤為值得注意。

體細胞突變則有所不同，這被稱為佩托悖論。壽命較長的哺乳動物累積突變的速度較慢。這些哺乳動物通常體型較大，細胞總量也高得多，這種較慢的突變速率可能是為了進化出防癌機制。在許多已評估的物種中，體型較小反而與較長壽命有關聯。