改變老化 — 3

基因組不穩定性

從與長壽相關的基因組變異中，我們可以了解哪些基因和途徑與老化過程有關。這在罕見變異（在人口中少於1％）且具有高比值比或效應大小，與人類老化相關時尤其如此。這些變異是通過基因組測序發現的，無論是外顯子組（約兩萬個蛋白質編碼基因）還是包含三十億個字母的全基因組。常見變異（在人口中超過1％）則可通過基因晶片（稱為陣列）檢測。這些晶片已識別出超過一百個與壽命相關的單核苷酸變異，這些變異可彙總成多基因風險分數。結合所有與長壽相關的罕見和常見變異，讓我們了解哪些特徵可由父母遺傳給子女。長壽遺傳率的估計差異很大：在一項涵蓋一千三百萬人的嚴謹評估中為12％，而其他研究則遠低於此。這一背景很重要，告訴我們基因在老化的遺傳特徵中確實重要，但其貢獻有限。

另一方面，通過測序研究持續識別出的基因變異，為人類老化的基礎提供了見解。來自極端長壽者或族群研究中反覆出現的相同基因（及其主要功能括號內標示）包括：APOE（脂質代謝）；FOXO3（營養感知）；IGF-1R（胰島素生長因子-1受體）；CETP（脂質代謝）；CDKN2A/2B（細胞週期與衰老）；某些HLA類型（免疫系統）；BRCA1和BRCA2（DNA修復基因）；ATM（DNA修復）；TET2（端粒）；SH2B3（發炎）；CHRNA3、CHRA5、CELSR2和PSRC1（細胞間通訊）；NF–kB（發炎）；以及USP42、TMTC2和CLU（蛋白質維護）。這些都是核DNA變異。此外，還有許多與人類壽命相關的線粒體DNA變異，如機械靶點雷帕黴素（mTOR）、CPS1、MFN2和LRPPRC，它們參與線粒體功能和代謝。

這些發現固然有趣，但哪些是可付諸行動的？一項涵蓋近五萬八千名冰島人的重要外顯子組測序研究，將這些調查帶入實際層面。這項獨特研究將基因組數據——僅限於五十三個可操作基因——與該國死亡登記資料連結。4％的人攜帶影響壽命的致病突變，例如低密度脂蛋白受體（壽命減少6.5年），以及多種癌症突變（BRCA1、BRCA2、MSH2）與壽命減少3年相關。主要重點是，個人層面的基因組數據中，每二十五人就有一人提供了影響其壽命的可操作資訊。這4％的致病突變發現率已在多項其他研究中得到複現。如第6章所指出：