第 138 章
擊敗感染性病原體 — 2
但多年來似乎無法實現，因為將mRNA引入動物體內會引發大規模炎症反應。mRNA序列由四個字母或核苷酸組成：腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶；三個核苷酸的序列編碼一個氨基酸，氨基酸是蛋白質的骨架。2005年，Katalin Karikó和Drew Weissman發現將mRNA中的尿苷改為假尿苷，能大幅預防炎症反應，這一突破最終促成了2020年mRNA新冠疫苗的快速開發，並獲得2023年諾貝爾獎的肯定。
mRNA進入細胞後應製造何種蛋白質，是下一個關鍵挑戰。2020年1月，首個SARS-CoV-2病毒基因組序列公布，確定了製造刺突蛋白的密碼子（或具體指令），刺突蛋白是病毒附著宿主細胞的關鍵部分。科學界多年來一直在為此時刻做準備，卻未曾意識到。2013年，美國國立衛生研究院疫苗研究中心針對呼吸道融合病毒的計劃，確定了與SARS-CoV-2刺突蛋白類似的融合蛋白的原子級結構。研究顯示，在融合蛋白與宿主細胞膜融合或進入細胞前穩定其結構，是產生高水平中和病毒抗體的關鍵。到2015年，利用冷凍電子顯微鏡對一種與SARS-CoV-2結構相近的普通感冒冠狀病毒刺突蛋白結構進行了更深入研究，發現將前融合刺突蛋白中的兩個脯氨酸（2-P）替代，能在進入細胞後誘導更強的免疫反應。因此，在獲得首個SARS-CoV-2序列的隔天，疫苗設計便納入了這一基於結構的2-P關鍵特徵。這一天濃縮了數十年研究的公共衛生突破成果。
用替代自然構造的方法幫助我們應對新冠病毒，例如用假尿苷代替尿苷，使mRNA注射不引發炎症反應，以及用兩個脯氨酸強化疫苗誘導的免疫反應。事實上，後續研究已採用六個脯氨酸替代，將免疫反應提升至更高水平，但尚未應用於新冠疫苗中。
不僅是mRNA或刺突蛋白目標。當mRNA注射入體內時，必須包裝以防止快速降解，並保持進入細胞的能力。與mRNA研究同步，近六十年來持續追求高效遞送的奈米粒子技術，最終發展出脂質奈米粒子，即包裹mRNA的小脂肪泡。這些奈米粒子同時作為佐劑，促進免疫反應。這些奈米粒子的四個組成部分（聚乙二醇脂質、輔助脂質、可離子化脂質和膽固醇）均可持續改良，以減少早期副作用、促進細胞進入及提升目標免疫反應的持久性。