第 129 章
控制我們的免疫系統 — 6
納米粒子是我最重視的項目。早在二十多年前，卡加利大學的 Pere Santamaria（他本人患有重症肌無力這種自身免疫疾病）就以載有「誘餌」抗原的氧化鐵納米粒子作出突破性發現（圖 9.3）。這些誘餌抗原（來自主要組織相容性複合體，簡稱 MHC）能吸引 T 細胞，繼而令其增生並發展為調節性 T 細胞（Tregs）。這個過程模擬了抗原呈遞細胞——樹突細胞、未成熟巨噬細胞和 B 細胞——這些細胞帶有 MHC II 類分子，能向 T 細胞呈遞抗原。透過這種方式產生的大量 Tregs 能夠結合並使帶有多種抗原的細胞失活。卡加利大學將 Pere Santamaria 的公司 Parvus Therapeutics 分拆出來，該公司已與 Genentech 及其他機構簽訂價值超過 1000000000 美元的授權及合作協議，並於 2024 年以現稱「navacims」的產品展開針對自身免疫性肝炎的首個臨床試驗。
圖 9.3。「誘餌」抗原：納米粒子攜帶來自主要組織相容性複合體的抗原以吸引 T 細胞，繼而可產生大量 Tregs。改編自 Cassandra Willyard，《Can autoimmune diseases be cured? Scientists see hope at last》，Nature 625, no. 7996（2024 年 1 月）：646–48，https://doi.org/10.1038/d41586-024-00169-7。
說到肝炎，一種導致肝臟發炎的疾病，大多數人都不會想到治療自身免疫疾病的基礎可能與這個器官有關。但早在十多年前，就有論文將肝臟描述為「一種『學校』，肝臟的抗原呈遞細胞充當『老師』，而循環中的免疫細胞則是『學生』」。芝加哥大學的 Jeffrey Hubbell 及其團隊通過將糖分子（糖基化）附著於抗原上，成功令肝臟的抗原呈遞細胞刪除自體反應性 CD4+ 和 CD8+ 細胞並擴增 Tregs，從而在實驗小鼠模型中預防了第一型糖尿病。隨後，同一團隊將這種方法應用於多發性硬化症小鼠模型，利用糖基化髓鞘蛋白，成功阻止神經損傷並逆轉症狀，並在非人靈長類模型中取得成效。他們的公司 Anokion 已完成多發性硬化症及乳糜瀉的第一期臨床試驗，並正推進這些疾病的第二期臨床試驗。
在小鼠模型中，針對自身免疫性腦脊髓炎（這是類似多發性硬化症的動物模型）以及類風濕性關節炎的前臨床模型，耐受性疫苗均取得成功。前者是由 BioNTech（即 COVID mRNA 疫苗的開發公司）以 mRNA 納米粒子技術，利用髓鞘寡突膠質細胞肽作為抗原實現的。另一種疫苗則由能與 T 細胞受體結合的糖基化膠原抗原組成，在類風濕性關節炎模型中展現出強效刺激 Tregs 並保護免於關節炎的作用。這些都是單一自身抗原疫苗的例子，但還有許多其他方式，例如使用多種自身抗原組成的混合疫苗，並針對多種自身免疫疾病進行臨床試驗。「逆向疫苗」這個術語——即使免疫反應失活——已逐漸被採用，因為歷史上疫苗的目的是增強免疫系統，而這些及相關方法則目標相反。