第 126 章
控制我們的免疫系統 — 3
讓我簡要說明自體免疫攻擊可能如何發生。假設一種帶有抗原的病毒感染了人體，但該抗原與人體內的一種抗原相似，形成分子模仿。樹突狀細胞偵測到感染，並活化能同時連接病毒抗原和自身抗原的T細胞，其中CD8+殺手T細胞會摧毀帶有病毒抗原的感染細胞及人體自身細胞。與此同時，CD4+輔助T細胞可活化B細胞釋放自體抗體，攻擊自身蛋白質。B細胞和CD8+細胞都會演變成記憶B細胞和T細胞，將急性反應轉變為慢性自體免疫疾病。
圖9.2 免疫細胞結構示意圖（上）及細胞類型分布（下）。改編自Philipp Dettmer，《Immune》（紐約：Penguin Random House，2021）；及Ron Sender等人，「人體內免疫細胞的總質量、數量及分布」，《美國國家科學院院刊》120卷44期（2023年10月）：e2308511120，https://doi.org/10.1073/pnas.2308511120。
近年來，我們看到越來越多證據顯示自體免疫與營養有關。熱量限制會使T細胞重新編程為抗炎狀態，並促進腸道微生物群產生抗炎代謝物。禁食會活化腦幹神經元，並幸運地使T細胞重新分布至骨髓，減少細胞激素產生，從而抑制自體免疫；相反，肥胖則透過脂肪組織釋放細胞激素，導致促炎T細胞過度產生及保護性調節性T細胞（Tregs）減少，促進自體免疫。肥胖是多發性硬化症和1型糖尿病等多種自體免疫疾病的已知風險因子。由於能量感應途徑在調節免疫反應中極為重要，因此有人提出利用雷帕黴素或二甲雙胍（mTOR抑制劑）等藥物模擬熱量限制對自體免疫的影響，形成「偽飢餓」狀態的可能性。
2024年一項被視為黑天鵝事件的重要發現，是大腦如何調節免疫反應的調節電路。研究人員將細菌化合物注射入小鼠腹腔，活化了腦幹一區域。炎症信號透過迷走神經傳至尾狀核孤束核。當這些神經元被活化時，炎症減少約70%。相反，當神經元被抑制時，免疫反應被釋放。單細胞測序進一步揭示兩條獨立電路，一條負責促炎分子，另一條負責抗炎分子。在小鼠炎症性腸病模型中，操控該電路可導致劇烈結腸炎或保護免受炎症侵襲。雖然此研究尚未立即帶來臨床轉變，但為未來針對免疫系統的特定神經調控奠定基礎。
基因、染色體與年齡
許多自體免疫疾病在家族中聚集，尤其在同卵雙胞胎中更為明顯。患者同時患有多種自體免疫疾病並不罕見。與這些疾病風險相關的基因組變異在某些人類白血球抗原（HLA）變異中有顯著重疊，且超過90%位於基因組的調控區域（非蛋白質編碼區）。單細胞繪圖已發現系統性重疊的可能致病變異，涵蓋紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、克隆氏症、多發性硬化症、強直性脊椎炎及1型糖尿病。許多自體免疫基因風險變異具有演化起源，代表超過四千年前對病原體的適應性反應。