第 119 章
治療罕見疾病 — 8
理想情況下，這個領域將會轉向體內一次性完成的路線，因為體外操作既繁複又昂貴，且通常需要相當長的時間延遲才能介入。原則上這似乎風險較高。然而，目前體內基因組編輯的應用範圍極為有限，主要集中於血液（同時可接觸肝臟），或直接注射到眼睛或耳朵。但已有改善遞送方式的藍圖，最終將幫助我們實現全身廣泛接觸的目標。
體內接觸身體大部分部位將依賴更優良的奈米粒子和類病毒粒子。即使以現有技術，已成功利用包裹著編碼關鍵缺失酵素mRNA的奈米粒子，為罕見病患者恢復該酵素功能，且未使用編輯器。然而，與編輯技術可達成的效果不同，這種方法需要反覆注射。
奈米粒子的重要性無法過分強調，正如Megan Molteni對肝臟基因目標的生動描述：
「珍貴的CRISPR指令是數十億個微小脂肪球，每個脂肪球包裹著mRNA的剛性骨架，猶如一隻黏稠柔軟的襪子。這些脂質奈米粒子（LNPs）就像皮脂嚮導，將其基因貨物穿越重重險阻。為了抵達目的地，CRISPR編碼的mRNA必須承受血液中免疫細胞的衝擊，然後分散進入肝臟錯綜複雜的血管網絡，穿過血管壁的孔洞，與肝細胞表面融合，被吸入其保護膜內的內體，並在內體變得對mRNA極具破壞性的酸性環境前逃逸。唯有如此，CRISPR才有機會發揮作用。」
奈米粒子的四個關鍵組成部分（圖8.3）均在持續改良以提升穩定性和覆蓋範圍。我們已見證金奈米粒子在血液幹細胞編輯上的增強潛力。合成奈米粒子，例如添加第五種脂質或連接抗體（共軛抗體），現已實現，能將編輯器送入大腦、脾臟和肌肉，並持續努力將其送達心臟、肺部和骨髓。
圖8.3 奈米粒子結構示意圖，包含多層脂質包裹mRNA。改編自Aditya Raguram等人，《體內基因編輯劑的治療性遞送》，Cell 185卷，第15期（2022年7月）：2806–27，https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.03.045。
另一主要方向是工程化遞送載體，即廣義的包膜遞送載體（EDVs），更具體是類病毒粒子（VLP），以容納更多貨物並增強目標釋放效率。類病毒粒子是將病毒剝除內部結構，使其失去感染性，並提供更大空間裝載mRNA或蛋白質。在多個方面已有進展，例如利用基底編輯器進行體內肝臟遞送，或利用prime編輯器進行視網膜遞送，效率提升65至170倍。VLP高效率的優勢在於暴露時間短，降低非目標編輯的可能性。除了使用人體蛋白作為編輯器和導引RNA的包膜結構外，甚至有利用噬菌體製作更優人工病毒載體以提升貨物容量。透過這些提升全身遞送效率和覆蓋範圍的策略，我們未來必將見證更多進展。接下來會是什麼？