第 120 章
治療罕見疾病 — 9
正如基因組編輯領域先驅、加州大學柏克萊分校創新基因組學研究所教授費奧多爾·烏爾諾夫（Fyodor Urnov）所言，他創造了「基因組編輯」這一術語，他告訴我，肺部、肌肉和脊椎將是接下來被認為可行的三大器官系統。利用CRISPR技術編輯脊椎尤其值得注意，因為它可作為治療慢性疼痛的方法，通過阻斷脊椎神經元傳遞疼痛信號。新的編輯前沿不會止步於此。子宮內基因組編輯已經開始。最終，基因編輯的大腦將能自我編輯不利等位基因如APOE4，但這仍需數年時間。將來所有這些都會通過藥丸而非注射完成，這只是時間問題，並且基於藥物傳遞創新的積累。
超越DNA編輯
迄今為止討論的大多數內容都涉及DNA編輯，但相同原理也適用於RNA、微生物組、表觀遺傳和線粒體編輯。RNA編輯有多項優勢，因為它不改變蛋白質，效果是短暫的，且其短暫性和無永久影響可能抵消對脫靶效應的擔憂。RNA編輯已獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於治療Stargardt病，這是一種罕見的眼病，會導致黃斑變性和視力喪失。RNA編輯也被用於治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症及肝細胞癌。此處同樣，原本設想用於罕見病治療的技術，可能在改變癌症中導致腫瘤細胞死亡的RNA序列方面具有更廣泛的應用。
考慮到動物模型的結果，表觀基因組編輯（見圖8.4）現正引起廣泛關注。與RNA編輯類似，它不直接改變蛋白質，而是控制基因的調控，即開關，且是暫時性的。這是一種打了就跑的策略。有人稱之為「基因調音」，因為就像調整音響控制台的旋鈕一樣，表觀基因組標記可以被修改，以協調多個基因的表達，而不僅僅是開或關。其假定的安全性提升令人嚮往，且小鼠研究在降低膽固醇、阿茲海默症、亨廷頓病、Dravet綜合症（一種罕見遺傳性肥胖症）、調節疼痛感知基因，以及滲透小鼠大腦以沉默殺神經元的朊病毒方面均有成果。但許多研究使用腺相關病毒（AAV）作為載體，這削弱了暫時性效果的目標。其他載體技術正在探索中。經鼻給予載有表觀遺傳編輯器的外泌體成功降低小鼠大腦中β-澱粉樣蛋白的表達。利用納米粒子對小鼠PCSK9基因進行表觀遺傳沉默，導致明顯且持久的膽固醇降低，這對避免使用AAV載體具有良好前景。擁有涵蓋2800萬個細胞類型甲基化變化的完整圖譜後，一家新公司Moonwalk Therapeutics計劃編輯甲基化位點以治療慢性疾病並調節老化過程。其他專注於編輯表觀基因組的公司則致力於治療乙型肝炎或癌症患者的肝細胞。顯然，這些都是雄心勃勃的計劃，如果成功，將對罕見遺傳疾病之外的領域產生變革性影響。