第 118 章
治療罕見疾病 — 7
幾乎我們曾經用於人體的每一種物質，包括幾乎所有我們曾經用於人體的藥物，都有非目標效應，意思是該物質會調節除預期目標外的其他生物分子功能。當然，當這些物質是基因編輯劑時，風險更高，因為這些修改可能是永久性的。我認為大多數非目標編輯很可能不會有後果，因為我們基因組的大部分，如果以小幅度突變——例如對於基底編輯器進行單一鹼基對的改變——很可能不會有後果。我們已有所了解，因為我們可以測量我們因生活而面臨的突變負擔，這是可測量的，雖然低，但確實存在。我讀過一些論文估計，成年人體內大約有三十七兆個細胞，每天在這三十七兆個細胞中積累數十億甚至可能達數千億的突變。因此，我們的基因組並非我們想像中那樣是靜態的寶庫。當然，我們已經有意地給予患者延長壽命的藥物，這些藥物主要通過隨機突變他們的基因組來發揮作用，這些是我們給癌症患者的化療藥物。
在利用CRISPR-Cas9對T細胞進行癌症治療工程改造時，早期約有10%的情況出現額外或缺失的染色體。我們是否可能在促進癌症？當CRISPR-Cas9與腺相關病毒載體結合時，在T細胞中發現了病毒基因組片段的插入。另一個令人擔憂的是非預期的編輯發生在人體的卵巢或睪丸中，正如在非人靈長類動物中所觀察到的，這可能導致叛逆DNA在卵子或精子中的生殖系統傳遞。換句話說，我們可能會將負面後果傳給我們的子女，甚至他們的子女。
令人擔憂的不僅是切割和切口DNA的編輯。還有可能對編輯器和導向RNA所包裝的載體產生反應。對於一名使用CRISPR基因組編輯治療杜氏肌營養不良症患者，對腺相關病毒載體的免疫反應被認為是死亡原因，這是基因組編輯後首例患者死亡。
對於用於治療鐮刀型細胞病和β地中海貧血的體外編輯，患者必須接受布司他汀療法，該療法會清除骨髓以為編輯過的血液幹細胞騰出空間。這種化療帶來後續的癌症風險。美國食品藥品監督管理局（FDA）對基因療法中工程化T細胞可能帶來的癌症風險已發出警告，這種謹慎態度也應該擴展到所有形式的基因組編輯。除了採取更好的編輯器和遞送方法來減輕這些風險外，還需要長期監測。雖然目前主編輯被認為是最通用的形式，但其效率已被證明有顯著提升。