第 117 章
治療罕見疾病 — 6
這並非基因組編輯在免疫系統應用的唯一用途。透過編輯多個會導致移植排斥反應的基因，豬器官移植心臟和腎臟給患者已成為可能，若證實安全且能提供持久效益，將大大緩解人類器官捐贈的短缺問題。Excision BioTherapeutics已啟動針對感染人類免疫缺陷病毒（HIV-1）參與者的臨床試驗，利用CRISPR-Cas9在HIV基因組的兩個位點切割，以消除細胞中的HIV，但初步結果令人失望。對於1型自體免疫糖尿病，CRISPR正用於編輯免疫相關基因，以防止由個人幹細胞製成的胰島細胞移植遭受攻擊。
在實驗模型中成功進行囊性纖維化的體內修正，推動了針對此病症以mRNA和奈米粒子包裝進行基因組編輯的臨床試驗啟動。如果一次性編輯方法奏效，可能模擬Trikafta療法的極高療效，而Trikafta需終身每日服用。
體外（ex vivo）編輯細胞的難度較低，因此首批獲批的療法針對鐮刀型細胞病和β-地中海貧血。癌症的多種應用則以臨床試驗為例，透過在健康者的T細胞多個位點進行基底編輯，並用作現成的T細胞白血病治療，這是一種罕見且難治的癌症。針對實體癌症，工程化T細胞以驅動更強效的免疫反應，已在多個新抗原的臨床試驗中推進。
罕見疾病組學的最新發現是，患有Laron症候群的人——全球不到五百人患有此侏儒症，且他們罹患心臟病、糖尿病、癌症及其他與年齡相關疾病的風險顯著較低——其胰島素樣生長因子IGF-1水準相當低。這證實了IGF-1基因在老化過程中的角色，並增加了針對性藥物干預的興趣。
這一切看似令人鼓舞，但仍有許多障礙。研究顯示，基底編輯和主編輯仍可能引發雙股DNA斷裂，產生潛在的基因毒性副產物，儘管頻率較低。所有類型的基因組編輯器都存在顯著的離靶效應風險：因導引RNA不具完美特異性，導致DNA非預期的切割或切口。幸運的是，基底編輯或主編輯的離靶效應發生頻率較低。但即使是通常為小型插入或缺失的永久性基因組編輯，也可能在某些細胞中產生重大後果。當我與基底編輯和主編輯的發明者David Liu交談時，他很好地將此問題置於背景中：