第 116 章
治療罕見疾病 — 5
這個領域在基因組編輯推動治療問世方面領先超過十年。但基因療法的內在限制包括只能用於隱性突變，無法傳送大型基因，以及所引入的額外基因拷貝缺乏原生啟動子和增強子來調控基因表達。基因療法所用的病毒載體可能會與受體的DNA整合，並引發炎症。儘管如此，許多基因療法已滿足罕見疾病患者的關鍵未被滿足需求，並為更精準且潛在治癒性的治療方式鋪路。
一次性基因組編輯
在實驗模型中已有一連串成功案例，例如利用腺相關病毒（AAV）載體將基底編輯器單次注射於體內（注射於動物體內）治療早衰症，一種加速老化的毀滅性疾病，將C-G鹼基對替換為T-A。同樣地，體內基底編輯器被用於恢復一種顯性聽力喪失小鼠模型的聽力。將CRISPR-Cas9與AAV注射至家族性阿茲海默症模型的大腦中，減少了澱粉樣蛋白沉積和小膠質細胞活化，並改善認知表現。對肝臟代謝疾病苯酮尿症的prime editing也在體內成功施行，但需要高劑量載體，導致免疫反應。將基底編輯器與AAV直接注射至胸腔治療肥厚型心肌病（一種每五百人中約有一人罹患的遺傳疾病），達到30至60%的編輯效率（修復的心臟細胞比例）並改善心臟功能與結構。直接注射基底編輯器至心臟已證明能保護心臟免於缺血，對有心臟病史及心肌梗塞患者可能有用。
上述皆為小鼠模型研究，基底編輯技術已進入靈長類動物階段，測試修正PCSK9突變，該突變是家族性高膽固醇血症的常見原因。將基底編輯器以脂質奈米粒子包裝單次注射入靜脈後，低密度脂蛋白膽固醇降低65%，且此效果在評估期間（超過一年）持續穩定。該策略已進入臨床試驗，結果與非人靈長類動物相似。
這是轉向其他基因組編輯臨床試驗的良好過渡，所有試驗均先於動物模型研究。包括利用CRISPR-Cas9治療遺傳性澱粉樣變性，一種因錯誤摺疊蛋白質甲狀腺素轉運蛋白（TTR）在心臟及神經系統累積而致命的疾病。該破壞性編輯方法使用脂質奈米粒子遞送，為首個透過靜脈給予的人體基因組編輯，目標為肝臟（蛋白質製造處），達成血中TTR超過90%、劑量依賴且持久的顯著降低。
另一種致命疾病為遺傳性血管性水腫，特徵為不可預測且嚴重的腫脹發作。此處同樣以單次輸注CRISPR-Cas9奈米粒子包裝，針對激肽釋放酶基因（KLKB1），達成強效、劑量依賴且持久降低激肽釋放酶水平，並減少血管性水腫發作。基底編輯與Cas12a的試驗對鐮刀型細胞病展現良好成果，計劃從目前繁複的體外方法轉向直接體內注射。