第 115 章
治療罕見疾病 — 4
雖然這是基因組編輯在醫療治療方面的一大進步，但這首個獲批策略存在兩個根本性限制。它是對基因的破壞性敲除，而不是修復根本的基因缺陷，因為它依賴於 CRISPR-Cas 9，或稱 CRISPR 1.0。此外，患者必須經歷一個漫長且艱辛的過程，因為編輯是在體外細胞（ex vivo）進行的。基因組編輯的未來將轉向體內（in vivo），即在患者體內進行，理想情況下只需一次注射，就像我之前提到針對家族性高膽固醇症的基因組編輯，使用的是基礎編輯（base editing），而非 Cas-9。事實上，針對鐮形紅血球病的基礎編輯臨床試驗正在進行中，目的是修復單一鹼基對突變。甚至有藥丸正在研發，以避免注射的需要。有一種藥丸能表觀遺傳地針對同一 BCL11A 基因，在鐮形紅血球病的小鼠和猴子模型中已證明有效。
當 CRISPR 獲得美國食品及藥物管理局（FDA）批准用於鐮形紅血球病時，一種名為 Lyfgenia 的基因治療也獲批用於同一疾病。雖然「基因編輯」和「基因治療」這兩個詞經常被交替使用，但它們其實是兩種截然不同的策略。
當我請我的朋友 Fyodor Urnov——基因編輯領域的先驅——向我解釋兩者的區別時，他說：「想像你有一輛車，輪胎漏氣了。基因治療就是從車尾箱拿出備胎，然後裝在車的其他地方。這樣車就有第五個輪子，希望它能跑。你可能不信，但這真的有效。基因編輯則是修好漏氣的輪胎。」
這個比喻很好地說明了基因治療是基因添加，與基因組編輯不同，後者是破壞或修復特定基因。基因治療並不修正根本缺陷，傳統上依賴工程化病毒傳遞系統，例如腺病毒或慢病毒載體。
在 CRISPR 的 Casgevy 出現之前，大約有十五種不同的基因治療獲批，始於 2012 年歐洲藥品管理局批准 Glybera 用於脂蛋白脂酶缺乏症，2017 年美國 FDA 批准 Kymriah 和 Yescarta 用於基因工程化 T 細胞治療淋巴瘤，以及 Luxturna 用於罕見遺傳性眼疾 Leber 先天性黑蒙症。此後，批准範圍大幅擴展至脊髓性肌萎縮症、A 型和 B 型血友病、β-地中海貧血、杜氏肌營養不良症、重度聯合免疫缺陷症（「泡泡男孩症」）、異染性白質營養不良症、營養不良性表皮水泡症等多種疾病。單次注射基因治療已證實能恢復自體隱性聽力障礙 9 的兒童聽力，且無不良副作用，這可能是基因治療預防或治療各種聽力損失（包括老年性聽力減退）的開始。針對中樞神經系統疾病的臨床試驗正在進行，包括肌萎縮性側索硬化症、帕金森症和亨廷頓症。