神經退行性疾病 — 8

過去三十年來，針對β-澱粉樣蛋白及其他途徑的阿茲海默症潛在治療方法失敗案例數以百計，猶如一座墓地。2016年似乎出現轉機，一篇論文宣稱單株抗體aducanumab在每月注射一年後能減少大腦Aβ斑塊，並表示若在進行中的第三期隨機臨床試驗中得到確認，將「強力支持澱粉樣蛋白假說」。隨後進行兩項第三期試驗，但於2019年提前終止，因治療對輕度認知障礙或輕度阿茲海默症患者無臨床益處。生物科技公司Biogen後來重新啟動試驗，並宣稱正電子斷層掃描顯示其中一項試驗的高劑量有效降低β-澱粉樣蛋白水平。儘管美國食品藥品監督管理局（FDA）諮詢委員會的十位專家全數反對批准該藥，FDA仍於2021年批准該名為Aduhelm的抗體藥物。部分委員抗議辭職，有人稱此為「近年美國最糟糕的藥物批准決定」。35%受試者出現腦部腫脹，20%有微出血等嚴重副作用，卻未影響決策。STAT新聞後揭露FDA與公司密切合作協助復活該藥。批准後，Aduhelm年售價56,000美元，處方量稀少，未獲醫療保險報銷，Biogen於2024年將藥物所有權轉讓給Neurimmune。總體而言，這對首款似乎能減少腦內斑塊的澱粉樣蛋白單株抗體來說，開局並不理想。

下一款報告正面結果的單株抗體是lecanemab（商品名Leqembi），其第三期試驗於2023年發表。與安慰劑相比，受試者每兩週靜脈注射抗體十八個月，β-澱粉樣蛋白減少，認知能力「適度減緩下降」。抗體組有12.6%出現與澱粉樣蛋白相關的影像異常、腦水腫及微出血，安慰劑組為1.7%。抗體組中3%因上述三種因素出現嚴重問題，需緊急評估與處理，安慰劑組則無此情況。攜帶APOE4基因者在抗體組中這三種副作用比例較非攜帶者嚴重。抗體組腦萎縮較多，服用抗凝血劑者有3%發生重大出血。儘管副作用不輕，Leqembi於2023年獲FDA批准，年費26,500美元，加上影像檢查與監測，總成本超過75,000美元。

第三款在第三期試驗中顯示療效跡象的抗體藥物是donanemab。研究者採用輕度認知障礙或早期阿茲海默症患者入組標準，注射頻率為每月一次，持續十八個月，若正電子斷層掃描顯示澱粉樣蛋白清除足夠，則於二十四或五十二週停止治療。試驗分析時依Tau蛋白累積程度分組。donanemab在減少澱粉樣蛋白方面優於lecanemab，但不良反應幾乎多一倍。除更多腦水腫與微出血外，試驗中有三例死亡與donanemab治療相關，可能與腦血管周圍澱粉樣蛋白累積有關。治療似乎延緩認知功能惡化約四個月，對PET影像顯示Tau水平低至中等的患者效果更佳。與lecanemab試驗不同，donanemab治療在腦掃描顯示澱粉樣蛋白極少或無時即停止，約三分之二受試者一年後達此標準。雖然腦影像顯示澱粉樣蛋白減少明顯，但以標準認知能力評估，donanemab減少認知衰退0.7分，lecanemab為0.5分，僅略有增益。臨床上認為減少一分才具意義，因此仍稍遜目標。儘管如此，donanemab於2024年獲FDA批准。