第 149 章
擊敗感染性病原體 — 13
另一種截然不同的方法，不依賴人工智能，而是傳統結構生物學來指導藥物設計，促成了克雷索黴素（cresomycin）的發現，該藥對多種抗藥菌株具有非常廣泛的作用。針對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant S. aureus）的疫苗則代表另一種潛在策略。首款「智能」抗生素洛拉黴素（lolamicin）同樣如此，它能保護腸道微生物群，專門針對致病菌的基因組序列，不會干擾居住於我們腸道的有益非致病菌。洛拉黴素是一種專門針對革蘭氏陰性菌的抗生素，已證明對130株多重抗藥臨床分離株有效，並在多種小鼠模型中展現療效。這些努力中許多已進入臨床試驗階段，期望它們能證明安全有效，並豐富我們對抗抗藥微生物的武器庫。
除了人工智能和基於結構的藥物發現外，噬菌體（phage）療法提供了另一條繞過微生物抗藥性的途徑。噬菌體是細菌的自然天敵病毒，具有代表性結構（圖10.3）來自三個家族之一（Siphoviridae，如圖所示；Myoviridae；和Podoviridae）。其衣殼包裹並保護噬菌體的DNA，尾部則協助穿透特定菌株。噬菌體進入細菌細胞後，劫持其資源迅速繁殖並使細胞爆裂。隨著細胞破壞，新噬菌體大量釋放，指數式感染更多細胞。細菌並非對噬菌體束手無策，它們擁有多種CRISPR-Cas核酸內切酶及超過一百種新發現的防禦系統，而噬菌體則具備抗CRISPR的反制機制。
噬菌體在自然界的數量極為驚人，生物圈中約有1031個噬菌體，是地球上最豐富且多樣的生物實體，全球每秒發生約1023次感染。噬菌體的歷史悠久，發現於1896年，起源可追溯至三十多億年前。然而，噬菌體與抗生素合用或單獨用於感染疾病的療效尚未充分確立。該領域發展緩慢，可能與使用病毒治療感染的偏見、專利權問題及對監管批准的悲觀預期有關。
圖10.3 噬菌體結構。改編自Franklin Nobrega等人，「尾狀噬菌體的定位機制」，《自然評論微生物學》16卷第12期（2018年12月）：760–73，https://doi.org/10.1038/s41579-018-0070-8。
情況正在改變。隨著一系列成功案例報告顯示噬菌體治療多重抗藥性致命疾病的成效，近年來興趣開始激增，許多臨床試驗正針對高度挑戰性的抗生素抗藥細菌感染展開：糖尿病足潰瘍、慢性鼻竇炎、抗藥性中耳炎（中耳炎）、敗血症及心內膜炎的金黃色葡萄球菌；肺部感染、中耳炎、人工關節感染、骨髓炎、囊性纖維化支氣管擴張及主動脈移植物的綠膿桿菌；人工關節感染、腸道定植及敗血症的（碳青霉烯耐藥）克雷伯氏肺炎桿菌；尿道感染的大腸桿菌；以及肺炎的鮑曼不動桿菌。全球超過九十項噬菌體臨床試驗中，約半數在美國。醫生可利用噬菌體應用與治療中心尋找適合患者的噬菌體。由十二個國家三十五家醫院組成的聯盟彙編的一百例個人化噬菌體療法連續病例中，超過70%患者臨床改善，超過60%達到目標細菌根除。最佳療效出現在與抗生素合用時，但因缺乏對照組，解讀仍有限。儘管如此，噬菌體協助對抗抗藥細菌的潛力令人期待。