第 107 章
神經退化 — 13
由於阿茲海默症主要由β-澱粉樣蛋白積聚所驅動，帕金森氏症則是由α-突觸核蛋白積聚所驅動。導致α-突觸核蛋白過量的途徑有很多，包括基因突變，其中最常見的是編碼突觸核蛋白的SNCA基因。線粒體功能障礙、廢物處理受損、免疫激活以及有毒蛋白的細胞間傳播也都促成了這個問題。無論途徑如何，結果都是小膠質細胞活化、先天及適應性免疫反應活化、大量神經發炎、突觸功能障礙及神經元喪失。
針對中腦一部分（黑質）中與神經傳導物多巴胺相關的神經元喪失所做的單細胞測序，發現一組受影響的細胞家族似乎對疾病進展至關重要。單核測序則提出不僅是小膠質細胞，還有一種寡突膠質細胞亞型可能也扮演角色。這種對細胞及細胞核的深入觀察，為帕金森氏症如何在大腦中發展提供了新的見解。
但帕金森氏症不僅是腦部疾病。它是一種慢性發炎疾病，特別影響胃腸道，症狀包括吞嚥困難、便秘、胃排空延遲及腸躁症，這些症狀與帕金森氏症同時出現，甚至可能早於診斷。腸道症狀可早於帕金森氏症的運動症狀數十年。腸道與大腦之間存在大量交互作用，α-突觸核蛋白可能經由迷走神經從腸道傳播至大腦。最近發現炎症性腸病患者會產生α-突觸核蛋白，進一步支持Braak假說，即疾病可能起源於胃腸道的腸神經系統。
帕金森氏症具有顯著的遺傳成分，包括常染色體顯性基因突變（LRRK2最常見，還有SNCA和VPS35）及常染色體隱性基因（PRKN、PIKN1、DJ1）。基於近90個基因組變異的多基因風險解釋了疾病遺傳率的高達36%。另外，已開發出針對帕金森氏症可能出現的認知障礙的多基因風險評分。近期發現一種具有保護作用的線粒體基因變異（可降低約50%的帕金森氏症風險），未來或可用於維持線粒體功能的治療。如預期，攜帶APOE4等位基因且罹患帕金森氏症的個體，罹患癡呆的風險增加。
圖7.6 帕金森氏症發展的風險及保護因素。改編自Yoav Ben-Shlomo等人，《帕金森氏症流行病學》，Lancet 403卷，第10423期（2024年1月）：283–92，https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01419-8。
帕金森氏症的發病風險（見圖7.6）隨年齡增長而增加，並與接觸神經毒素如農藥、空氣污染或微塑膠，以及較低的社會經濟地位有關。體育活動、咖啡因，甚至你可能難以置信的吸煙似乎能降低風險，但我並不建議開始吸煙。高蔬菜、水果及穀物攝取的飲食與較低風險相關，而高脂肪及高度加工食品的飲食則與風險增加有關。