第 104 章
神經退行性疾病 — 10
一種帶來新希望的藥丸治療調節p75神經營養因子受體，這是一個對神經元存活和突觸完整性具有強大調控作用的分子開關。在一項超過240名參與者的隨機試驗中，參與者每日兩次接受安慰劑或兩種不同劑量的p75調節劑，結果顯示無安全性問題，且在預先指定的亞組中，26週的治療使認知衰退速度減慢約50%，同時對腦脊液生物標誌物和腦部影像產生有利影響。我們正等待大規模測試的結果，但作為一種藥丸，且無腦水腫和出血風險，這種干預相較於抗澱粉樣蛋白抗體具有極大優勢。
其他潛在療法
Lexeo Therapeutics已推進針對攜帶兩個APOE4拷貝參與者的基因療法。參與者接受一個APOE2拷貝，該等位基因攜帶降低阿茲海默症風險的特性，該基因附著於病毒載體並通過腰椎穿刺直接注入其腦脊液中。隨後在其腦脊液中檢測到APOE2的出現，Tau水平下降，且未見嚴重副作用。基因療法（添加基因）與基因組編輯（修改基因）截然不同。CRISPR基因組編輯在鐮刀型細胞病、β-地中海貧血及其他疾病上的成功，促使將罕見保護性APOE變異（APOE3-R136S，Christchurch）引入阿茲海默症小鼠模型，尤其在攜帶兩個APOE4拷貝時提供保護。其他編輯目標，如澱粉樣前體蛋白（APP）和前體蛋白酶1（PSEN1），分別在實驗模型和細胞中被嘗試。
相當引人注目的是一種鼻腔給藥的Tau單克隆抗體。單劑量在老年小鼠Tau病理模型中產生顯著效果，清除細胞內這些病理性Tau聚集體並改善認知功能。這些抗體已被證明能識別人類腦組織中的Tau。希望這項創新比目前需頻繁靜脈輸注的單克隆抗體給藥方式簡單得多，並能盡快進入臨床測試。
從概念上講，恢復老化免疫系統（免疫衰老）以預防阿茲海默症具有吸引力。一項老年小鼠研究通過年輕小鼠骨髓移植展示了概念驗證，顯著減少β-澱粉樣蛋白負擔、神經元退化變化和腦部炎症，並改善行為缺陷。激活腦內的常駐免疫細胞微膠細胞，也預期能保護免受與年齡相關的腦部病理影響。我們稍後將回到免疫系統干預的這些前景。
利用MRI引導的聚焦超聲結合β-澱粉樣蛋白單克隆抗體開啟血腦屏障的嘗試，僅在少數患者中進行。僅有三名患者接受治療，該事件成為《60分鐘》電視新聞節目的廣泛報導主題。由於治療患者數量極少，且無對照組，且缺乏明確臨床益處，報導顯得有些誇大。其他策略正在測試以開啟血腦屏障以促進藥物治療。
在一項包含50名輕度至中度阿茲海默症患者的小型隨機試驗中，重複經顱磁刺激似乎能適度減緩認知衰退，而假治療對照組的結果則惡化。一種使用伽瑪頻率光和聲音刺激的頭戴裝置，初步數據顯示可減緩認知功能衰退並防止腦萎縮，目前正完成一項更大規模試驗以爭取美國食品藥品監督管理局（FDA）批准。